25-(OH)-D3水平對結腸癌術后并發癥的影響

劉洋 劉俊茹 孟祥彩 王益民

結腸癌作為常見的消化道惡性腫瘤之一，其發病率在我國呈現逐年增多的趨勢，結腸癌的發病率及病死率均排在惡性腫瘤的前面，且 40%～50%的結腸癌患者發生了轉移[1,2]。維生素D不僅維持人體骨健康，其骨外作用也表現在對糖代謝、肥胖、哮喘過敏狀態、腫瘤及自身免疫疾病的影響上。維生素D受體屬于類固醇激素受體超家族，是一種親核蛋白，廣泛表達于體內的多種組織細胞中，包括腎臟、骨骼、甲狀旁腺、消化系統、心臟、大腦、皮膚、乳腺、卵巢、前列腺及免疫細胞等。維生素D3經過肝臟25-羥化酶及腎臟1α-羥化酶的作用后形成具有活性作用的1,25-二羥維生素D3，后者進入細胞后與維生素D受體結合發揮其生物學作用。維生素D3主要參與調節體內鈣磷代謝、維持骨健康，同時其在細胞促進凋亡、抗增殖、誘導分化、抗血管生成、抑制轉移以及免疫應答等多種生物學過程中發揮了重要的作用[3]。近年來隨著相關研究的深入，維生素D3在多種惡性腫瘤的發生、發展中都起了重要作用，其機制也越來越受重視[4,5]。本文探討25羥維生素D3[25-(OH)-D3]水平對結腸癌術后并發癥的影響及相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2017年3月至2017年10月在我院普外科就診的經結腸鏡病理證實的結腸癌患者100例。納入標準：(1)年齡40～65歲，(2)愿意參加體檢愿意提供血樣。排除標準：(1)其他腸道疾病：潰瘍性結腸炎、克隆恩病、結腸腺瘤、結腸息肉、腸結核；(2)近期服用維生素D者；(3)伴有影響維生素D營養狀態的內分泌疾病如甲狀旁腺功能亢進癥、庫欣綜合征等；(4)有急慢性肝、腎功能不全者；(5)有嚴重感染；(6)有其他部位惡性腫瘤、血液系統疾病患者。根據維生素D中位數水平42.2 nmol/L，將患者分為25-(OH)-D3≥42.2 nmol/L組51例(男30例，女21例)，25-(OH)-D3<42.2 nmol/L 組49例(男29例，女20例)。其中腺癌93例，非腺癌7例；包括結腸癌Ⅰ期5例，結腸癌Ⅱ期30例，結腸癌Ⅲ期49例，結腸癌Ⅳ16例，糖尿病患者25例。本研究獲得醫院醫學倫理委員會批準，且所有研究對象均知情并簽字同意。

1.2 方法

1.2.1 收集資料：記錄研究對象的體重、身高、計算體重指數(BMI)，BMI(kg/m2)=體重(kg)/[身高(m)]2。詢問病史。

1.2.2 檢測指標：結腸癌患者術前留取血清標本，檢測以下指標：① 血糖、肝腎功能：研究對象采空腹8～12 h后的靜脈血標本5 ml，采用日立7600自動分析儀檢測空腹血糖(fasting blood glucose，FBG，采用己糖激酶法)；選擇邁克生物股份有限公司試劑，用日立全自動分析儀檢測丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、血白蛋白(ALB)、血肌酐(Cr)；采用日本SYSMEX公司的全自動血液分析儀及試劑檢測血紅蛋白(hemoglobin，Hb)。② 25-(OH)-D3水平檢測：應用酶標儀(ST-360型、FC)、采用英國IDS公司生產的酶聯免疫吸附試驗(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)試劑盒檢測血清 25-(OH)-D3水平(單位：nmol/L)。

1.2.3 術后并發癥：觀察患者術后出現肺炎、切口感染、尿路感染、腹腔感染、吻合口瘺、深靜脈血栓、腸梗阻、出血及轉移情況。

2 結果

2.1 2組患者一般情況和相關檢測指標比較 25(OH)D3≥42.2 nmol/L組的BMI增高(P<0.05)；2組間性別、年齡、ALT、AST、ALB、Cr、FBG、Hb、糖尿病史差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者一般情況和相關檢測指標比較

2.2 2組患者術后并發癥比較 25-(OH)-D3≥42.2 nmol/L組術后出現肺炎、切口感染、肝轉移的比例明顯增高(P<0.05)，2組術后出現吻合口瘺、深靜脈血栓、腸梗阻、出血、腹腔感染、尿路感染、術后化療的比例差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組患者術后并發癥比較 例(%)

2.3 危險因素分析 Logistic回歸分析顯示：分別以肺炎(0為無，1為有)和肝轉移(0為無，1為有)為因變量，以性別、年齡、BMI(0為BMI<24 kg/m2，1為BMI≥24 kg/m2)、糖尿病[0為無，1為有)、25-(OH)-D3為自變量(0為25-(OH)-D3≥42.2 nmol/L，1為25(OH)D3<42.2 nmol/L]，維生素D3<42.2 nmol/L患者發生術后肺炎和肝轉移的比例分別是維生素D3≥42.2 nmol/L患者的2.241和4.178倍，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 危險因素Logistic回歸分析

3 討論

結腸癌為常見的消化道惡性腫瘤之一，其發病率在全世界惡性腫瘤中排第三位，迄今為止，包括中國在內的許多國家或地區結腸癌的發病率均呈上升趨勢。結腸癌的發生發展與遺傳、飲食、環境均有關系[6]，外科手術切除腫瘤是臨床上常見且主要的治療方法，患者術后病死率較其他惡性腫瘤低，但文獻報道結腸癌術后并發癥的發生率較高，嚴重影響患者的預后及生存質量[7]，因此分析結腸癌患者術后并發癥的危險因素，并針對危險因素采取有效的預防措施，對改善患者預后有積極而重要的意義。而影響結腸癌術后患者并發癥發生率的因素很多，有文獻顯示，住院時間長、高齡、合并糖尿病、腫瘤低分化是結腸癌患者術后發生并發癥的主要危險因素，而不是術前美國麻醉師協會(ASA)分級[8]。但也有研究指出，結腸癌術后并發癥的危險因素包括：ASA Ⅲ～Ⅳ級、APACHE Ⅱ≥14分、合并糖尿病、TNM分期Ⅲ-Ⅳ期、腫瘤低分化、開腹根治術、手術時間≥150 min[9]。新的研究提出，年齡≥65歲、BMI≥28 kg/m2即肥胖體型、術前血紅蛋白水平<100 g/L的患者結腸癌術后并發癥發生率增高[10]。在認真識別傳統的結腸癌術后并發癥危險因素的同時，需要去發現新的、檢測方法簡便的危險因素。

25-(OH)-D3是血液循環中維生素D3的主要存在形式，維生素D3在體內會迅速在肝臟25-羥化酶的作用下形成25-(OH)-D3，因其半衰期較長，為2～3周，故在血液中更加穩定、方便檢測，能準確的反應體內的維生素D3營養狀態；而1,25(OH)2D3的半衰期僅為4 h，容易出現檢測誤差，故常用25-(OH)-D3表示體內維生素D的水平。傳統觀點認為，維生素D主要作用是調節鈣磷代謝，維持骨穩態、骨健康，防止跌倒以及抗佝僂病；而新的觀點認為，維生素D還具有調節免疫和抗腫瘤的作用[11]。近年來國內報道顯示中國人群中維生素D缺乏普遍存在，如果采用25-(OH)-D3<50 nmol/L定義維生素D缺乏，多數地區報道維生素D缺乏發生率>60%；如果采用25-(OH)-D3<75 nmol/L定義維生素D缺乏，則多數地區報道維生素D缺乏癥發生率>90%[12]。本研究選擇的結腸癌患者25-(OH)-D3中位數在42.2 nmol/L，提示本研究中結腸癌患者維生素D不足及缺乏現象同樣普遍存在。

本研究入組的100例結腸癌患者中，以25-(OH)-D3中位數42.2 nmol/L分組發現：低維生素D組有較高水平的BMI，在我們前期的研究中也證實維生素D缺乏人群與BMI超重肥胖人群的結腸癌發病率明顯增高[13]。研究顯示，體內高濃度的維生素D可降低組織相容性復合體Ⅱ類分子的表達，下調共刺激分子，減少促炎細胞因子(如IL-2、IL-12、IFN-γ和IL-23)從而逐漸下調適應性免疫系統[14]。多個橫斷面研究、病例對照研究及隊列研究均提示低的血清25(OH)D濃度和急性呼吸道的風險增加之間有一致性的聯系[15-17]。本研究結果也顯示，25-(OH)-D3<42.2 nmol/L組術后出現肺炎、切口感染的比例明顯增高，logistic回歸分析進一步提示：25-(OH)-D3<42.2 nmol/L患者發生術后肺炎的比例是25-(OH)-D3≥42.2 nmol/L患者的2.241倍，但我們的研究中尚未發現低維生素D組術后腹腔內和尿路感染發生的增加。在本研究中有7例患者術后出現肝轉移，且均在低維生素D組，Logistic風險分析顯示：25-(OH)-D3<42.2 nmol/L患者發生術后肝轉移的比例是25-(OH)-D3≥42.2 nmol/L患者的4.178倍。有報道顯示，結直腸癌患者血清維生素D水平與轉移預后有關，維生素D結合腫瘤標志物檢測可作為判斷結直腸癌預后的新的、有效的生物學指標[18]。也有文獻支持循環中高的維生素D水平降低可增加腫瘤侵襲風險[19]，其機制可能與維生素D抑制細胞增殖、促進細胞分化、誘導細胞凋亡發揮其保護作用有關[20,21]。

本研究僅探討了血清25-(OH)-D3水平與結腸癌術后并發癥的關系，由于樣本量較少，本研究未分層探討結腸癌病理類型與血清25-(OH)-D3的關系，另外，本研究中受試者接受陽光照射和外源性補充維生素D的情況不明，故該結論有待于進一步研究證實。

綜上所述，結腸癌患者合并低維生素D水平時術后發生肺炎及肝轉移的比例增高，有效的補充維生素D，糾正維生素D的缺乏可能對結腸癌術后預后有益。