固體藥物多晶型的研究進展*

周 鋒，潘建輝，孫丹玲，鄧月義

(桂林醫學院藥學院，廣西 桂林 541004)

俄羅斯科學家烏勒和列別克于1832年首次發現了兩種不同晶體形式的苯甲酰胺化合物，自此藥物多晶型開始進入藥學研究學者的視野[1]。隨著化學分析儀器不斷的更新與進步，特別是X-射線被用于晶體結構的測量，藥物多晶型的研究取得了迅猛的發展。我國對藥物多晶型的研究起步較晚，在1900年左右，對尼莫地平的研究發現，它不同的晶型對藥物的臨床療效產生顯著影響。自此，國內工作者開始在藥物多晶型上給予重視。另外，關于藥物多晶型的專利侵權事件常有發生，在一定程度上推動了多晶型藥物的發展。

1 研究藥物多晶型的意義

固體藥物在溶解時，由于重結晶條件或降溫速率的不同，可能引起分子堆疊方式和分子在晶格上的排列順序發生變化。不同的晶型常表現出不同的理化性質。例如，光學性質、生物利用度和溶出速率等[2-3]。多晶型藥物研究有助于提高藥物的溶解度和溶出速率，確保藥物在生產、貯藏、運輸過程中的穩定性，改善藥物的壓片性；同時，還能確定晶型制備流程，保證同一批次藥物的等效性。對多晶型藥物研究的最大意義是盡可能篩選出目標藥物的所有晶型，從中挑選出一種熱力學穩定同時又具有更好的溶解度和溶出速率的，以便更大化的發揮藥物的療效[4]。

2 藥物晶型的制備方法

2.1 重結晶法

1)溶劑蒸發法。溶劑蒸發法是篩選晶型最簡捷和有效的方法。目標藥物溶解在不同極性溶劑中(溶劑既可以單一溶劑，也可以二項或者多項混合溶劑)，隨著溶劑不斷揮發，晶核不斷成長，溶液由飽和狀態轉變成過飽和的狀態，溶質緩緩析出。由于溶劑種類、溶液濃度和溶劑揮發速率等條件的不同，因此可能得到不同的晶型。例如，磺胺利尿藥吲哚帕安在不同混合溶劑中制備出四種晶型[5]。

2)降溫法。降溫法適用于藥物溶解度對溫度變化十分敏感的。在一定的起始溫度(此溫度不宜過高，以防破壞藥物化學結構)下將藥物溶解，設定程序進行梯度降溫。藥物的溶解度隨著溫度的下降而顯著降低，從而達到過飽和狀態，溶質進而析出。

2.2 反溶劑法

反溶劑法也稱為沉淀法。反溶劑法需要篩選兩個目標溶劑，一個是良溶劑，一個是不良溶劑。這兩種溶劑不會發生化學變化，不會分層，溶劑能夠相互溶解，且藥物在這兩種溶劑中的溶解度相差大。例如，抗乙肝病毒藥物阿德福韋酯(ADV)在二氯甲烷中完全溶解，以正己烷為反溶劑降低其溶解度，成功制備出一個新的晶型[6]。

2.3 轉晶法

1)研磨轉晶法。固體藥物在研磨時，在研磨過程中顆粒逐漸變小，表面積不斷變大，研磨的局部高溫，引起晶體發生錯位或邊界變形，進而發生晶型轉變。例如，Shan-Yang Lin等[7]對抗癲癇藥加巴噴丁(GBP)進行研磨時研究發現晶型Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ出現轉晶現象。

2)加熱轉晶法。加熱轉晶法是對藥物進行升溫，加熱到一定溫度后，達到晶型轉變的方法。加熱法一般適用“假多晶型”，在加熱過程中，藥物分子失去水或結晶化物引起晶型轉變。例如，i-Hun An[6]等研究抗病毒藥阿德福韋酯(AD)兩種多晶NF-Ⅰ、NF-Ⅱ，采用熱重分析儀進行升溫處理，NF-I發生晶型轉變。

3)溶液置換轉晶法。已制備好溶劑化物的晶型放在新的溶劑中進行懸浮攪拌，用不同的溶劑置換出“假多晶型”中的溶劑。由于攪拌的時間、速率和所用的置換溶劑等條件的不同，因此可能會獲得不同的晶型。例如，WEI XU等[8]研究治療前列腺癌的二線藥物卡巴他賽，它的溶劑化物在不同的目標溶劑中(DMF、環己烷、正己烷、乙醚)進行懸浮攪拌24 h，可以獲得E (DMF) 、F (cyclohexane)、G (n-hexane)、and H (ethyl ether)四種不同的溶劑化物。

2.4 升華法

升華法是通過加熱使藥物汽化，汽化后的藥物分子遇冷凝固成固體的方法。藥物分子置于蒸發皿中，將蒸發皿頂部用玻璃漏斗蓋住，加熱蒸發的藥物分子遇冷，冷凝成固體。例如，治療弓形蟲病藥物乙胺嘧啶的A晶型經過升華法可轉變為B晶型[9]。

2.5 有機蒸汽吸附法

有機蒸汽吸附法又稱氣相擴散法。通過有機蒸汽揮發產生誘導作用，誘導晶型轉變或者是形成溶劑化物的一種方法。制備出來的晶型放在培養皿中均勻的攤開，然后將培養皿放在裝有各種溶劑的罐中的浮動支架上，用氮氣作為吹掃氣除去罐中的空氣，再進行密封；在罐中放入不同溶劑進行誘導，在加熱的情況下使其慢慢進行揮發。對不同晶型進行誘導，可能會制得不同的晶型。例如，抗病毒藥物替諾福韋(TDF)中的TDF-Ⅰ 在乙醇、異丙醇、甲苯中誘導 9 h 產生了TDF I-EtOH、 TDF I-IPA、 TDF I-toluene三種不同晶型；在乙腈、環己烷誘導 24 h 產生了TDFI-ACN、 cyclohexane-treated TDF I兩種晶型[10]。

2.6 干燥法

噴霧干燥法和冷凍干燥法常用來制備無定形態。

1)噴霧干燥法。噴霧干燥法將含藥的溶液分散成細小微粒，微粒與熱空氣接觸，霧化后的溶劑快速揮干，藥物分子來不及排列，就會呈現無定形態。

2)冷凍干燥法。冷凍干燥法利用冰晶升華原理，藥液在低溫下形成固體，固體不經液化直接升華溶劑為氣體，固體藥物來不及有序排列得到無定形態。

2.7 其它方法

溶液pH的改變,溶劑中加入不同聚合物[11-12],一些輔料改變,通過激光誘導法改變成核的速率，進而誘導晶型轉變[13]。例如，降糖藥甲磺丁脲中加入痕量金屬誘導晶型轉變[14]。

3 多晶型的表征方法

3.1 熱分析法

通過熱分析儀的程序設定，設置溫度范圍來觀察升溫過程吸熱峰的差別來鑒別不同晶型。近年來，熱分析法已成為藥物多晶型的常規表征手段之一，具有樣品量少、靈敏度高和重復性好等優點。熱分析法主要包括差示掃描量熱法(DSC)和熱重分析法(TG)。

1)差示掃描量熱法(DSC)。差示掃描量熱法(DSC)以溫度或時間為橫坐標，以樣品的吸熱或者放熱速率為縱坐標，對DSC曲線分析，根據是否存在吸熱峰來區分晶態和非晶態，通過DSC曲線判斷吸熱峰的位置、個數和形狀[15]從而確定是否為同種晶型。

2)熱重分析法(TGA)。熱重分析曲線(TGA)以質量減少百分率或質量減少速率為縱軸，溫度或時間為橫軸的曲線。通過熱分析儀的程序設定，測定溫度與質量之間關系，對TGA曲線分析，判斷藥物中是否含有溶劑化物、含有水的結晶化物和相變熱等。TGA曲線可以區分晶型藥物中的“假多晶型”，并且通過曲線分析可以計算溶劑化物的含量。

3.2 紅外吸收光譜法

紅外吸收光譜法較為常用的是傅里葉變換紅外光譜法(FTIR),紅外光譜法經常作為藥物多晶型表征手段的初步篩選。不同晶型分子中共價鍵強度不同，在紅外光譜圖就表現為指紋區和官能團區的特征峰位置、強度和形狀不同[16]。

3.3 X射線衍射法

1)單晶衍射法(SCXRD)。單晶X射線衍射是用來解晶體結構，通過解單晶軟件可以清晰的看出晶體結構。單晶衍射法是國際上公認的鑒定晶型最可靠的方法，但它要求被測物質只能是單晶，很多藥物目前無法制備單晶，因此該法有一定的局限性。2)粉末衍射法(PXRD)。粉末X射線衍射是用來進行物相分析或分析有序介孔的。粉末衍射法是鑒定不同晶型比較早、比較成熟的技術，其分辨率高，操作簡單，是檢測藥物多晶型最有效的方法，也是使用最多的方法[17]。

4 結語

隨著科技的迅猛發展，許多新的活性成分也加速了新藥物的開發和利用。許多新藥和仿制藥在上市之前面臨的主要問題是水溶性差、胃腸道吸收不良、溶出速率低和穩定性差，導致藥物的療效遠遠達不到預期。藥物多晶型的出現給新上市的藥物提供了一個很好的選擇，也為那些已經開發的在臨床上面臨著生物利用度低、穩定性差的藥物提供了一個很好的選擇。藥物多晶型的研究已經被我國列入重大新藥研發關鍵技術和重點研究內容，但是，目前國內藥物多晶型的研究也存在明顯的問題，重點都在探尋新藥物晶型的篩選與表征，缺少對新的晶型的保存、理化性質和生物活性的深入研究。隨著技術的不斷成熟，這方面的問題也將會逐步完善。