不同分子亞型乳腺癌病人改良根治術后復發轉移影響因素及時間分布研究

袁航宇，朱正秋

作者單位：徐州醫科大學附屬醫院腫瘤科，江蘇徐州221000

在女性中，乳腺癌是最常見的診斷癌癥，同時也是癌癥死亡的原因之一。乳腺癌位于中國惡性腫瘤死亡原因的第7 位，5年生存率僅次于甲狀腺癌，嚴重影響女性的身心健康和生活質量。目前，治療早期乳腺癌仍以手術為主，改良根治術是當前最常用的手術方式之一，手術后的綜合治療極大改善了乳腺癌病人的預后，但仍有很多乳腺癌病人在術后出現了局部復發和遠處轉移。分子分型是現代基于基因的分子生物科學，在2011年的St Gallen 國際乳腺癌會議上，乳腺癌的分子亞型與其預后有關得到了專家的共同認可。為了探討不同分子亞型乳腺癌病人術后出現局部復發和遠處轉移的影響因素和時間的分布規律，對338例乳腺癌改良根治術后且無遠處轉移的乳腺癌病人分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取徐州醫科大學附屬醫院2012年1月1 日至2017年6月30 日收治的338 例女性乳腺癌手術病人作為研究對象。納入標準：均經過病理活檢確診為乳腺癌后行乳腺癌改良根治術，且臨床資料均完整，資料均可查詢，且配合臨床隨訪。排除標準：男性乳腺癌病人，首診時已發生遠處轉移的病人，隨訪過程中失訪病人。本研究得到病人或其近親屬知情同意，符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 收集方法

由2 名資料收集員分別對病人的臨床資料進行詳細收集，互相核實并補充。資料內容包括：（1）基本信息，包括首診年齡、月經情況、有無乳腺癌家族史；（2）疾病情況，包括腫瘤部位、病理、與脈管和皮下組織情況、腫瘤數量、原發灶（T）分期、淋巴結（N）分期以及雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人類表皮生長因子受體-2（HER-2）的表達情況；（3）治療情況，包括術后是否進行化學治療、放射治療、內分泌治療、靶向及生物治療；（4）術后是否發生復發轉移以及發生的時間。

依據2011年St Gallen 國際乳腺癌會議制定的乳腺癌分型標準結合中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2011 版）標準，按免疫組織化學（免疫組化）（ER、PR、HER-2 的表達情況）和FISH（Fluorescence IN Situ Hybridization）檢測結果將乳腺癌分為4種分子亞型：Luminal A（ER和/或PR+，Her-2-）、Luminal B 型（ER 和/或PR+，Her-2+）、Her-2/neu 型（ER-，PR-，Her-2+）、BCL型（三陰型）（ER-，PR-，Her-2-）。因免疫組化檢測差異，本研究中未納入細胞增殖核抗原（ki-67）指標；HER-2 陽性的定義為HER-2免疫組化檢測為3+或FISH 檢測陽性（高或低拷貝擴增），HER-2 陰性的定義為HER-2 免疫組化檢測為（-/1+）或CISH檢測陰性，未進一步行FISH檢測的HER-2（++）歸類為HER-2陽性。

通過電話或門診對病人進行隨訪。隨訪時間從病人手術當日到發生復發轉移為止。末次隨訪時間為2018年12月30 日。以病人死亡、隨訪結束時未發生術后復發轉移作為隨訪截止點，其中有12例出現失訪。

1.3 統計學方法

采用SPSS 21.0 對數據進行統計分析。分類資料均采用例（%）表示，無序分類資料組間比較采用

χ

檢驗，等級資料組間比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗。采用Kaplan-Miere生存分析對不同組間累計生存率進行比較，采用進入法進行Cox回歸篩選，采用Cox回歸分析影響病人進展或死亡的危險因素。采用壽命表法計算不同年份乳腺癌病人的復發轉移風險。

P

＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料統計分析

共收集338 例乳腺癌病人信息，中位隨訪時間49.5（3～83）個月，Luminal B型最多，有155 例（45.9%）；首診年齡為48.8（23～77）歲，有月經病人較多（62.1%），腫瘤分期主要集中在T2 期（66.0%）和T1 期（26.9%），N 分期主要集中在N0（51.2%）和N1（25.4%），有25.7%的病人進行了術后放療。其中不同分子分型病人在T 分期和N 分期的比較，差異有統計學意義（

P

＜0.05），見表1。

表1 乳腺癌338例不同分子分型間相關指標比較/例（%）

2.2 乳腺癌病人的預后情況

338例乳腺癌病人中有110 例術后發生復發轉移，總復發轉移率為32.5%，其中Luminal B 型有42 例發生術后復發轉移（42/155），復發轉移率為27.1%；Luminal A 型有20例發生術后復發轉移（20/76），復發轉移率為26.3%；Her-2/neu 型有38 例發生復發轉移（38/63），復發轉移率為60.3%；BCL 型有10 例發生術后復發轉移（10/44），復發轉移率為22.7%，其中Her-2/neu型在所有分子亞型中復發轉移率最高（60.3%）。

2.3 乳腺癌病人術后復發轉移影響因素

單因素分析結果顯示年齡小于40 歲、有月經、腫瘤數量越多、TN分期越晚的乳腺癌病人越容易發生術后復發轉移（

P

＜0.05），見表2。

表2 影響乳腺癌110例術后復發轉移的單因素分析

多因素分析結果顯示年齡、T 分期、分子分型為影響病人發生復發轉移的危險因素，術后放療為影響病人發生復發轉移的保護因素，即術后放療病人發生復發轉移的風險是術后未進行放療病人的0.450倍，見表3。

表3 影響乳腺癌110例術后復發轉移的多因素分析

2.4 乳腺癌病人術后復發轉移部位

110例發生復發轉移，復發轉移部位分別為：骨48 例（43.6%），肺臟41例（37.3%），胸壁34例（30.9%）等，詳見表4。

表4 不同分子分型乳腺癌110例復發轉移部位比較/例（%）

2.5 乳腺癌病人術后出現復發轉移的時間分布

乳腺術后總復發轉移風險時間呈雙峰分布，第一個峰值出現在術后第2年，峰值為0.87%，第二個峰值出現在第5年，峰值為0.65%，第一個峰值高于第二個峰值，見圖1。

不同分子亞型乳腺癌術后復發轉移風險時間分布均呈雙峰分布，其中BCL 型第一個復發高峰出現在術后第1年，其余分子亞型的第一個復發高峰均出現在術后第2年；Luminal A 型第二個復發高峰出現在術后第4年和第5年之間，其余分子亞型的第二個復發高峰均出現在術后第5年；Her-2/neu 型兩次復發高峰風險值分別為1.58%和1.23%，均高于其余分子亞型，見圖2。

3 討論

乳腺癌術后復發轉移是威脅乳腺癌病人的生活質量的重要原因。傳統醫學認為腫瘤的病理類型和TNM 分期是影響預后的重要因素，但發現臨床上組織學類型和病理分期相同的病人，其預后有所差異。隨著人類完整基因圖譜的公布，分子技術的不斷發展，分子分型的提出為組織學和病理學分期做出了重要的補充，為人類認識腫瘤提供了全新的視角和信息。本研究從臨床角度進一步驗證了分子亞型對乳腺癌術后復發轉移的預測價值。

首先本研究選取的乳腺癌病人例數按分子亞型分類從多到少分別為Luminal B 型最多（45.9%），Luminal A型（22.5%），Her-2/neu型（18.6%），BCL型最少（13.0%），與Adra 等研究的不同分子亞型乳腺癌病人所占的比例相近，但與Kast 等研究在Luminal A 型和Luminal B 型的比例上有所不同，這可能是乳腺癌的分子分型受到不同國家、種族、地區等相關因素影響。單因素及多因素結果表明分子亞型是乳腺癌術后復發轉移的影響因素，這與Laible 等的觀點一致，其次不同分子亞型乳腺癌復發比率由高到低分別為Her-2/neu 型（60.3%）、Luminal B 型（27.1%）、Luminal A 型（26.3%）、BCL 型（22.7%），且Her-2/neu 型、Luminal B 型、BCL 型、Luminal A 型風險比（HR）各為1.98、1.17、1.055、1，與國內外一些研究及Her-2/neu 型和BCL 型的病人的預后差、復發轉移風險由高到低排序Her-2/neu 型、BCL 型、Luminal B 型、Luminal A 型的觀點有所不同，推測可能原因：（1）有部分Her-2（2-3+）病人未進一步行FISH 檢測，而直接歸類于Her-2/neu 型；（2）不同地區FISH 檢測技術的不同，會有一些Her-2 陽性率的差異；（3）可能也與亞洲乳腺癌病人診斷為Her-2/neu 型的比例明顯高于西方女性有關，導致BCL型乳腺癌病人轉移風險較其他研究有所差異，但與Kim 等人的研究結果及Her-2/neu 型預后最差，其余亞型乳腺癌病人預后差異無統計學意義相近。

乳腺癌病人術后總復發風險時間呈雙峰分布，兩個復發高峰時間分別為術后第2年和術后第5年，與往期的研究結果一致，BCL 型復發曲線較低平，未形成相關研究顯示的術后第3年再次出現的復發高峰，可能原因前文已描述，BCL型術后復發的第一個高峰較其余分子亞型提前1年，可用Rancoita PM等提出的腫瘤休眠模型及ER陽性的腫瘤休眠時間較ER陰性休眠時間長來解釋，而Her-2/neu型術后第一個復發高峰未提前有待擴大病例數進一步研究。總而言之，不同分子亞型乳腺癌術后復發轉移時間分布即有相似又有差別，今后的研究重點在于探索各亞型乳腺癌的分子靶點，尋找更加有效的診治手段，從而推遲或減少乳腺癌的復發轉移。

圖1 乳腺癌110例總復發轉移風險時間分布

圖2 乳腺癌110例不同分子分型復發轉移風險時間分布

綜上所述，分子分型仍然是乳腺癌術后復發轉移的影響因素，針對不同分子亞型以及不同年齡、月經情況等其他危險因素，采取個體化的診療方案，尤其需要高度重視Her-2/neu 型乳腺癌，縮短其復查時間間隔，適當采取干預措施，從而改善乳腺癌預后。但限于經濟水平，使用術后靶向和生物治療的病人較少，對相關研究結果產生影響，這也是本研究的不足之處，希望隨著經濟水平和人們對乳腺癌認知的提高，相關研究結果也將更加完善。