單次康柏西普注射對視網膜分支靜脈阻塞繼發黃斑水腫病人黃斑區視網膜血流參數的影響

喬靈飛，姜波，史春生

作者單位：安徽省第二人民醫院眼科，安徽 合肥230041

視網膜分支靜脈阻塞（Branch retinal vein occlusions，BRVO）是視網膜靜脈阻塞（Retinal vein occlusions，RVOs）中發病率最高的類型之一。有研究顯示BRVO15年累積發生率約為1.8%。并且，患病率與病人年齡密切相關。在我國，BRVO 的發病率有逐年升高的趨勢，造成其發病的因素眾多，主要包括系統性高血壓、心血管疾病、體重指數增加、高粘滯綜合征及自身免疫疾病等。盡管BRVO 的血管損傷類型多樣，但如未得到有效控制，均可致視力永久喪失，主要是由黃斑區的水腫、缺血和出血，甚至新生血管性青光眼等引起。

近年來，血管內皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）抑制劑被廣泛應用到眼底疾病的治療中，其也逐漸成為治療視網膜分支靜脈阻塞的主要手段之一。但仍有研究認為，抗VEGF制劑眼球內注射可能會影響黃斑區視網膜血流情況，加重黃斑區視網膜缺血。另外，也有研究顯示抗VEGF治療不會對視網膜小血管造成明顯影響。由于以往的研究多是采用眼底熒光造影（FFA）進行分析，存在有創性及缺乏定量分析。因此，本研究采用光學相干斷層掃描血流成像技術（OCTA）觀察治療前后中心凹視網膜厚度（CMT）、黃斑中心凹無血管（FAZ）面積、淺層視網膜毛細血管網血管長度密度（VLT）和灌注密度（PD）的變化，以評價抗VEGF治療對視網膜黃斑區視網膜血流參數的影響情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究采用臨床前瞻性觀察研究。選取2019年6—11月安徽省第二人民醫院收治的BRVO病人31例31眼，所有病眼均接受康柏西普玻璃體腔注射治療。其中，男性16例，女性15例。年齡（57.87±11.74）歲。納入標準：BRVO確診病人，且繼發黃斑水腫，首次接受治療；無嚴重眼部疾病史及手術史；排除高血壓、糖尿病及血液病等其他全身疾病；本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求，病人或近親屬對研究方案簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1

手術及測量方法 手術均有兩名有經驗的臨床醫生來完成。參照前期手術操作方法，所有患眼均常規接受玻璃體腔康柏西普（成都康弘生物科技有限公司，批準文號S20130012，批次201901b02）0.05 mL注射。所有病眼均采用OCTA（OPTOVUEX公司，RTVue傅立葉光學相干斷層掃描儀，美國）進行檢查。掃描波長840 nm，A超掃描速度70 000次/秒，追蹤掃描頻率30幀/秒。使用Angiography 3mm×3mm和HD Radical掃描模式，以黃斑中心凹為中心，劃定內環和外環（直徑分別是1 mm和3 mm），內環以內區域作為中心凹區域，內環與外環直徑區域作為旁中心凹區域，外環以內作為中區域（圖1，2）。

1.2.2

觀察指標 所有病人術前術后均行常規眼科檢查。最佳矯正視（BCVA）采用國際標準對數視力表檢查；黃斑區視網膜參數均由OCTA自帶軟件自動測量，包括中心凹視網膜厚度（CMT）、黃斑中心凹無血管面積（FAZ）、淺層視網膜毛細血管網血管長度密度（VLT）和灌注密度（PD）（本研究僅測量淺層視網膜的VLT 和PD）。血管長度密度（VLT），即血流信號長度與檢測區域面積的比值，以“mm”為單位，血管灌注密度（PD），即血流信號覆蓋面積與掃描區域面積的比值（圖1，2）。

2 結果

2.1 一般結果

所有病人在治療期間均未發生嚴重眼內炎癥或感染，玻璃體出血或進行性視網膜出血，視網膜撕裂或脫離或黃斑裂孔等嚴重并發癥。

2.2 治療前后CMT及BCVA比較

CMT治療前為（474.2±95.1）μm，術后下降為（320.3±131.2）μm（

t

=10.725，

P

=0.000）；BCVA治療前為（54.94±16.87）個，術后提高到（66.78±19.21）個（

t

=-11.591，

P

=0.015）。

2.3 治療前后FAZ、VLT及PD比較

治療前與玻璃體腔注射抗VEGF制劑1月后，兩組間FAZ、中心凹、旁中心凹及總區域的VLT和PD的比較，差異無統計學意義（均

P

＞0.05）。見表1。

表1 BRVO病人31例31眼治療前與治療后1月FAZ、VLT及PD的比較（n=31）/±s

3 討論

BRVO繼發的黃斑水腫、視網膜缺血和新生血管形成可造成以視力損害為主要表現的許多并發癥。目前，對RVO的發病機制仍存有爭論，其可能是由血流動力學改變（靜脈停滯）、血管壁退變和血液高凝狀態三種系統（被稱為Virchow三位一體）改變共同作用所致。BRVO具有一定的特點，主要包括局部視網膜的增厚及沿視網膜靜脈血管的出血，并且在出血處會伴隨有充血或口徑發生明顯變化的靜脈。BRVO會出現缺血區，致VEGF含量增加，從而破壞血-視網膜屏障，引發黃斑水腫，還會進一步加重視網膜缺血及視網膜毛細血管閉塞，而黃斑區毛細血管出現灌注不足，會導致黃斑區視網膜血管密度下降。如病情得不到有效控制，會導致VEGF含量進一步增加，黃斑水腫和毛細血管灌注不足進一步加重，由此造成惡性循環。抗VEGF制劑可有效抑制VEGF含量增加，并有效減輕黃斑水腫，但其是否會加重視網膜缺血及毛細血管閉塞，需要進一步研究驗證。

黃斑中心凹主要包含RPE及視錐細胞，當出現缺血缺氧情況時，黃斑區毛細血管及FAZ會發生變化。黃斑中心凹無血管（FAZ）面積對維持精細視力至關重要，當發生RVO等缺血性改變時，視網膜毛細血管網出現閉塞、無灌注區，波及黃斑區導致FAZ形態和大小發生改變，進而可能對視力造成威脅。研究結果顯示，經過抗VEGF治療1月，CMT明顯下降，BCVA得到顯著提高，說明抗VEGF治療可有效減輕黃斑水腫和提高病人視力。研究采用OCTA自帶軟件測量分析全層視網膜FAZ面積，結果顯示治療前后的FAZ面積未有顯著變化。與既往研究具有一定相似性。由于FAZ面積是隨病程進展逐漸增大的，因此，本研究結果可能與病程短及我們的測量標準有關。

由于OCTA對檢查者的配合度要求較高，并且淺層的血流投射偽影可影響深層反射信號，影響判讀結果。因此，本研究主要對視網膜淺層毛細血管網中血管密度進行了觀察。淺層視網膜毛細血管網VLT不受血管管徑變化的影響，更敏感地發現血管數量的變化，尤其對于視網膜微血管的觀察更為準確；淺層視網膜毛細血管網PD更好地反映血管內血流的灌注量，對影響血管管徑疾病的觀察更為準確。研究結果顯示，注藥前與注藥后1月兩組間中心凹、旁中心凹及總區域的VLT和PD比較，未見明顯變化。與既往文獻報道相一致。李瑾等觀察23例RVO繼發黃斑水腫病人，給予玻璃體腔抗VEGF治療，隨訪1月時間，發現治療后位于黃斑區的淺層視網膜血管長度密度和灌注密度與治療前無明顯差異。Sellam等觀察28例RVO繼發黃斑水腫病人，平均隨訪15周，結果發現視網膜毛細血管叢及黃斑拱環的形態得到了顯著恢復，淺層及深層毛細血管叢密度均未有明顯改變。

與既往研究相比較，本研究定量測量了CMT、FAZ、淺層視網膜毛細血管網的VLT和PD的變化，證明單次抗VEGF制劑治療BRVO繼發黃斑水腫病人可有效抑制VEGF釋放，減輕黃斑水腫，且不會加重視網膜缺血及毛細血管閉塞。而本研究也存在以下局限性：（1）橫斷面研究，樣本量小。（2）隨訪時間短，僅進行了首次抗VEGF治療的研究，未有長期隨訪觀察。（3）觀察范圍局限，僅觀察了黃斑區3 mm×3 mm范圍的結構變化。