高同型半胱氨酸與急性心肌梗死及短期心臟血管不良事件發(fā)生的相關(guān)性

陳東，嚴激，陳康玉，程小兵，朱代峰，錢曉君

作者單位：1合肥市第三人民醫(yī)院（安徽醫(yī)科大學臨床學院）心內(nèi)科，安徽 合肥230000；2中國科技大學第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科，安徽 合肥230000；3安徽醫(yī)科大學臨床學院合肥市第三人民醫(yī)院呼吸科，安徽 合肥230000

急性心肌梗死是心血管疾病最為危重疾病。除了高血壓，血糖，血脂等傳統(tǒng)危險因素外，同型半胱氨酸（H-Hcy）升高也是急性心肌梗死重要危險因素之一。多項研究表明血漿中H-Hcy通過多機制導致冠狀動脈血管損失，是血管內(nèi)斑塊形成及破裂的重要參與因素之一。1976年Wilcken等首次經(jīng)冠狀動脈造影，證實冠狀動脈血管病變病人血漿中Hcy明顯高于對照組。2015年我國學者進一步證明，血漿高濃度Hcy與冠狀動脈血管病變程度嚴重性相關(guān)。Hcy如此重要，與急性心肌梗死有著怎樣相關(guān)性呢？是否對預后影響？本研究旨在探討急性心肌梗死中，血漿中的H-Hcy相關(guān)性以及其對預后判斷的臨床參考價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2013年1月至2019年6月合肥市第三人民醫(yī)院心內(nèi)科124例急性心肌梗死病例，病人及其近親屬知情并同意本次研究，本研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。入選標準：資料有典型臨床癥狀描述，18導心電圖的變化，血清心肌標志物檢測明顯升高證據(jù)，冠狀動脈造影證實。排除標準：（1）患慢性腎衰竭和嚴重急性腎功能不全，急性腦出血和腦梗塞，白血病，巨細胞貧血，惡性腫瘤；（2）口服二甲雙胍，貝特類，卡馬西平、甲氨蝶呤和青霉胺，維生素B12，維生素B6，葉酸等影響Hcy代謝及雄激素治療的藥物；（3）外傷，急診心肺復蘇病人及其他疾病引起疼痛；（4）資料不全（如入院死亡等）。

1.2 臨床資料

收集與分組詳細記錄病人病史、癥狀、體征，臨床實驗室和特殊檢查結(jié)果，包括病人年齡、性別、高血壓、吸煙、飲酒史、疼痛時間、低密度脂蛋白膽固醇（LDL）、尿酸（SUA）、同型半胱氨酸（Hcy）、急性心肌梗死類型等情況，血漿Hcy水平使用HCY檢測試劑盒（酶循環(huán)法）檢測（寧波瑞源生物科技提供），根據(jù)Hcy濃度15 μmol/L為界分為H-Hcy組與Hcy組。

1.3 診斷方法

特征性心電圖改變（ST明顯弓背向上抬高和變化等），心肌酶學變化（血清肌鈣大于正常值3 倍等），病人急診冠狀動脈造影（CAG）證實急性心肌梗死。再分為急性ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）與急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）。

1.4 隨訪和主要復合終點事件

通過我院醫(yī)療資源管理處隨訪辦隨訪結(jié)果，電話，門診和再入院完成。記錄病人出院6 個月內(nèi)心臟血管不良事件（MACE）發(fā)生率，MACE 定義包括，全因死亡，非致死再發(fā)心梗，非致死心梗相關(guān)性疾病（包括心梗后心力衰竭，心律失常，穩(wěn)定性和不穩(wěn)定心絞痛）復合終點事件。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般臨床資料比較

124 例中男性89 例（71.8%），女性35 例（28.2%），年齡（66.3±14.03）歲；平均Hcy 水平（20.5±19.8）μmol/L；根據(jù)Hcy（大于15 μmol/L）分為兩組，其中H-Hcy組59例（47.6%），Hcy組65 例（52.4%），H-Hcy 組年齡（68.1±15.6）歲，Hcy組年齡（64.8±12.4）歲。統(tǒng)計結(jié)果表明：H-Hcy 組吸煙（

χ

=5.174，

P

=0.023），SUA（

t

=3.686，

P＜

0.01）和LDL（

t=

-2.625，

P

=0.01）水平高于Hcy 組，差異有統(tǒng)計學意義（均

P＜

0.05），見表1。

表1 急性心肌梗死124例一般資料比較

2.2 兩組SUA、吸煙、LDL的Pearson相關(guān)性統(tǒng)計結(jié)果

血Hcy 與 吸 煙（

r

=0.407，

P

=0.010）、SUA（

r

=0.721，

P

=0.010）呈現(xiàn)輕、中度正相關(guān)關(guān)系，與LDL 沒有呈線性相關(guān)性（

r

=-0.144，

P

=0.112）。

2.3 兩組隨訪6 個月復合終點事件比較

截至2019年12月，累計獲得120 例病人的隨訪資料，隨訪中位數(shù)時間4.85 個月，4 例病人失訪（H-Hcy組1例，Hcy組3例），本研究6個月臨床隨訪率達96.7%。H-Hcy 組病人隨訪6 個月期間發(fā)生MACE 48 例，MACE 發(fā)生率82.8%；Hcy 組病人6 個月隨訪期內(nèi)MACE 發(fā)生30 例，MACE 發(fā)生率48.4%。H-Hcy 組病人累積MACE 發(fā)生率明顯高于Hcy 組，Kaplan-Meier 統(tǒng)計分析：與Hcy 組比較，H-Hcy 組累積生存率明顯降低（log-rank

χ

=55.09，

P

＜0.01）見圖1。兩組非致死心肌梗死和非致死心肌梗死相關(guān)性疾病發(fā)生率均高于Hcy 組（

P

＜0.05），全因死亡發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（

P

＞0.05），見表2。

圖1 兩組急性心肌梗死120例隨訪6個月累積心臟血管事件發(fā)生率Kaplan-Meier曲線圖

表2 兩組急性心肌梗死120例隨訪6個月復合終點事件比較/例（%）

2.4 Cox比例風險模型分析影響MACE發(fā)生的主要因素

以6個月隨訪期內(nèi)發(fā)生MACE事件為因變量，將病人Hcy、性別、年齡、吸煙、疼痛、高血壓、SUA、LDL、是否STEMI型納入Cox比例風險模型分析，結(jié)果表明：Hcy（

HR

=1.315

，P

＜0.01）水平是MACE最獨立預測因子，其它依次為SUA（

HR

=1.304

，P

=0.032）、吸煙（

HR

=1.089

，P

=0.024），見表3。

表3 多因素Cox回歸分析影響急性心肌梗死124例中心臟血管不良事件發(fā)生的主要因素

3 討論

高血壓，高脂血癥等是急性心肌梗死重要危險因素，除上述因素外研究者們發(fā)現(xiàn)新的危險因素Hcy。研究認為Hcy具有損失血管內(nèi)皮，導致血管狹窄，瘢痕等，同時增加血液凝固性，導致血栓形成增加，阻斷冠脈血流，從而使心臟疾病發(fā)生。美國開展一項前瞻性研究，涉及14 914名“既往無心肌梗死的男性醫(yī)生”；發(fā)現(xiàn)與低水平Hcy 的醫(yī)生相比較，12%H-Hcy 水平醫(yī)生患急性心肌梗死的風險增加了3倍。有研究表明，Hcy水平＞20 μmol/L的病人再發(fā)冠狀動脈急性事件明顯升高，有這些證據(jù)支持，即Hcy水平升高是急性心肌梗死的獨立危險因素。

Hcy 引起急性心肌梗死主要機制是什么？Hcy是肝臟和肌肉等人體細胞代謝過程中蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物，是由蛋氨酸去甲基生成的一種含酯氨基酸，屬于血管損傷性氨基酸，主要通過：（1）對血管內(nèi)皮的影響：血H-Hcy使過氧化反應增強，產(chǎn)生超氧自由基，一氧化氮的合成和釋放減少，從而誘導炎癥反應的發(fā)生，對血管內(nèi)皮產(chǎn)生毒性作用。（2）對血小板的影響：Hcy使血小板活化加快，聚集功能增速，導致機體容易形成血栓，加劇血管動脈粥樣硬化和再狹窄。（3）對脂類代謝影響：H-Hcy 刺激平滑肌細胞的增生，加速低密度脂蛋白膽固醇的氧化等，最終使脂肪細胞沉積血管壁增多，血管平滑肌細胞表現(xiàn)為增殖狀態(tài)。

SUA 是嘌呤代謝中黃嘌呤氧化酶活性的最終產(chǎn)物，通過加劇炎癥反應，尿酸鹽結(jié)晶沉積于動脈壁損傷血管，促進血小板聚集，促進血栓形成，導致心肌梗死。吸煙通過炎癥與氧化應激、血流動力學改變、內(nèi)皮功能障礙、基因表達等過程導致動脈粥樣硬化發(fā)生，促發(fā)急性心肌梗死。血Hcy 形成過程中S-腺苷的水解又會導致腺苷的生成，腺苷降解成為SUA，致使SUA 水平增加。吸煙通過干擾磷酸吡哆醇酶來阻斷半胱氨酸合成酶將半胱氨酸轉(zhuǎn)化為胱硫酮的重要途徑提高Hcy 水平。H-Hcy組病人吸煙、SUA、LDL 高于Hcy 組，顯示在急性心肌梗死中H-Hcy 與SUA、LDL、吸煙具有重要相關(guān)性。進一步Pearson 相關(guān)性分析結(jié)果表明：Hcy 與SUA、吸煙呈輕、中度正相關(guān)。吸煙提高血Hcy 水平，H-Hcy可增加SUA水平，加速動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展和冠狀動脈易損斑塊破裂，與上述理論不謀而合。但有研究發(fā)現(xiàn)血Hcy升高的病人臨床并無急性冠脈綜合征發(fā)生，認為Hcy 與血管動脈粥樣硬化無關(guān)，可能是急性心肌梗死伴隨現(xiàn)象，本研究通過HHcy 與吸煙，SUA 水平相關(guān)性分析且差異有統(tǒng)計學意義，同時上述理論支持，證明Hcy 有實際意義，不支持Hcy是急性心肌梗死伴隨現(xiàn)象。

急性心肌梗死病情兇險，短期MECA 發(fā)生率較高。本研究6 個月隨訪復合終點事件分析結(jié)果，HHcy 組病人累積MACE 發(fā)生率明顯高于對照組。進一步采用COX 分析顯示；Hcy、SUA、吸煙是預測短期MACE 發(fā)生的重要危險因素。其中Hcy為最獨立預測因子，因此檢測或監(jiān)測Hcy、SUA、吸煙對急性心肌梗死后MACE發(fā)生有著深遠意義。如果我們減少這些因素將降低急性心肌梗死后MACE發(fā)生。我們積極勸阻全民吸煙，補充葉酸、維生素B12及維生素B6 可以降低血漿Hcy 的水平，控制尿酸升高，將會減少急性心肌梗死及短期MACE的發(fā)生率。