雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合莫沙必利在GHBT陽(yáng)性肝硬化失代償期患者中的應(yīng)用觀察

程元星 王海霞 欒興龍

1單縣中心醫(yī)院濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬湖西醫(yī)院消化內(nèi)科，菏澤 274300；2單縣中心醫(yī)院濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬湖西醫(yī)院病案室，菏澤 274300

肝硬化失代償期（decompensated liver cirrhosis，DLC）是肝硬化嚴(yán)重階段。DLC 時(shí)肝代謝障礙造成大量有毒物質(zhì)在體內(nèi)集聚，尤其是葡萄糖-氫呼氣試驗(yàn)（glucose-hydrogen breath test，GHBT）陽(yáng)性患者易出現(xiàn)腸道細(xì)菌、毒素移位，引起細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)，誘發(fā)多種繼發(fā)性疾病，危及患者生命［1］。莫沙必利是臨床治療GHBT 陽(yáng)性DLC 患者的常用輔助藥物，可通過(guò)降低患者內(nèi)臟血容量，改善其肝功能，但治療效果仍與臨床預(yù)期存在一定差距［2］。雙歧桿菌三聯(lián)活菌是一種微生態(tài)制劑。有研究顯示，此制劑可通過(guò)調(diào)節(jié)GHBT陽(yáng)性DLC 患者胃腸菌群微環(huán)境緩解有害物質(zhì)聚集效應(yīng)，抑制病情進(jìn)展［3］；但尚缺乏大量數(shù)據(jù)支持。本研究旨在從內(nèi)環(huán)境狀態(tài)、肝功能等層面探究雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合莫沙必利治療GHBT陽(yáng)性DLC患者的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年1 月至2019 年10 月本院收治的GHBT 陽(yáng)性DLC 患者165 例，按隨機(jī)數(shù)字表法分觀察組（n=83）、對(duì)照組（n=82）。觀察組男51 例，女32 例，年齡范圍31～64 歲，年齡（47.56±6.33）歲，體質(zhì)量指數(shù)范圍17～24 kg/m2，體質(zhì)量指數(shù)（20.61±1.31）kg/m2，其中肝炎后肝硬化53 例，酒精性肝硬化12 例，隱源性肝硬化18例；對(duì)照組男49例，女33例，年齡范圍31～63歲，年齡（46.49±6.12）歲，體質(zhì)量指數(shù)范圍17～24 kg/m2，體質(zhì)量指數(shù)（20.73±1.21）kg/m2，其中肝炎后肝硬化51 例，酒精性肝硬化14 例，隱源性肝硬化17 例。兩組年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、病因等基礎(chǔ)資料均衡可比（均P＞0.05）。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) ⑴納入標(biāo)準(zhǔn)：符合DLC 診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］；GHBT 陽(yáng)性；病情穩(wěn)定；無(wú)嚴(yán)重繼發(fā)性疾病；患者、家屬知情研究并簽署同意書(shū)。⑵排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他臟器器質(zhì)性病變者；精神異常者；本研究藥物禁忌者。

1.3 方法 均予以護(hù)肝、利尿、輸注白蛋白及新鮮血漿、降低門(mén)脈高壓等常規(guī)綜合治療。⑴觀察組予以雙歧桿菌三聯(lián)活菌（上海上藥信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S10950032）聯(lián)合莫沙必利（Sumitomo Dainippon Pharma Co.，Ltd.，批準(zhǔn)文號(hào)H20140637）：口服莫沙必利5 mg/次，2 次/d；雙歧桿菌三聯(lián)活菌0.42 g/次，3 次/d。⑵對(duì)照組予以莫沙必利，用法用量同觀察組。兩組均連續(xù)治療3 個(gè)月后觀察效果。

1.4 觀察指標(biāo) ⑴比較兩組療效。顯效：血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）降低＞60%；有效：血清ALT 降低25%～60%；無(wú)效：血清ALT降低＜25%。總有效率=（有效+顯效）/總例數(shù)×100%。⑵對(duì)比兩組治療前后內(nèi)環(huán)境狀態(tài)［血清內(nèi)毒素（LPS）、一氧化氮（NO）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平］。檢測(cè)方法：晨空腹以非抗凝管取肘靜脈血2 ml，離心（時(shí)間15 min，半徑8 cm，轉(zhuǎn)速3 500 r/min）取上層血清，天津中新科炬生物制藥有限公司酶聯(lián)免疫試劑盒測(cè)LPS、NO、TNF-α 水平。⑶對(duì)比兩組治療前后肝功能［血清總膽紅素（TBIL）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）水平］。檢測(cè)方法：晨空腹以非抗凝管取肘靜脈血2 ml，離心（時(shí)間15 min，半徑8 cm，轉(zhuǎn)速3 500 r/min）取上層血清，上海康泰生物技術(shù)有限公司酶聯(lián)免疫試劑盒測(cè)TBIL、GGT水平。⑷統(tǒng)計(jì)兩組不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 療效 觀察組總有效率95.18%，高于對(duì)照組的85.37%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組療效比較[例(%)]

2.2 內(nèi)環(huán)境狀態(tài) 治療前，兩組血清LPS、NO、TNF-α水平對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后，觀察組血清LPS、NO、TNF-α 水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組內(nèi)環(huán)境狀態(tài)對(duì)比（）

表2 兩組內(nèi)環(huán)境狀態(tài)對(duì)比（）

時(shí)間治療前例數(shù)83 82治療后組別觀察組對(duì)照組t值P值觀察組對(duì)照組t值P值83 82 LPS（Eu/ml）0.18±0.07 0.17±0.08 0.855 0.394 0.07±0.02 0.13±0.04 12.208＜0.001 NO（μmol/L）71.69±13.45 70.86±14.07 0.387 0.699 37.35±8.41 65.47±10.22 19.309＜0.001 TNF-α（ng/L）634.89±217.28 619.37±219.15 0.457 0.648 286.73±131.22 458.39±159.78 7.546＜0.001

2.3 肝功能 治療前，兩組血清TBIL、GGT 水平對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后，觀察組血清TBIL、GGT 水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組肝功能對(duì)比（）

表3 兩組肝功能對(duì)比（）

組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)83 82 GGT（U/L）治療前51.95±4.01 51.32±4.17 0.989 0.324治療后46.66±3.72 48.19±3.51 2.717 0.007 TBIL（μmol/L）治療前49.86±4.63 48.49±4.55 1.917 0.057治療后39.81±2.03 41.09±2.66 3.477 0.001

2.4 不良反應(yīng) 觀察組皮疹1 例，腹瀉1 例；對(duì)照組頭痛1 例。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率2.41%（2/83），對(duì)照組1.22%（1/82），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.001，P=0.992）。

3 討 論

DLC 是肝硬化晚期階段，若未及時(shí)有效治療可迅速進(jìn)展至肝衰竭，危及患者生命［5］。正常情況，小腸處于相對(duì)無(wú)菌狀態(tài)，而DLC 患者因門(mén)脈高壓、胃腸道水腫等，腸黏膜屏障損害，可致結(jié)腸中細(xì)菌移位小腸。數(shù)據(jù)顯示，DLC 患者GHBT 陽(yáng)性率達(dá)20%以上。因此，改善腸道微環(huán)境對(duì)抑制DLC患者病情進(jìn)展具有積極作用［6］。

莫沙必利是一種消化道促動(dòng)力劑，能通過(guò)舒張門(mén)脈系血管，降低內(nèi)臟血容量，以消除腸黏膜損害誘發(fā)因素［7］。但相關(guān)研究表明，GHBT 陽(yáng)性DLC 患者已存在腸道菌群紊亂情況，單純予以莫沙必利治療效果有限［8］。雙歧桿菌三聯(lián)活菌是臨床糾正腸道菌群紊亂、胃腸道動(dòng)力學(xué)紊亂常用藥物。本研究將雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合莫沙必利應(yīng)用于GHBT 陽(yáng)性DLC 患者，結(jié)果顯示，觀察組總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），且未增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，與高曉和馬英杰［9］研究結(jié)果近似。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，治療后，觀察組血清LPS、NO、TNF-α、TBIL、GGT 水平低于對(duì)照組（均P＜0.05）。正常情況腸道所吸收LPS 可經(jīng)肝臟代謝排出體外，但DLC 患者因肝代謝能力不足，致LPS 經(jīng)側(cè)枝循環(huán)直接進(jìn)入體循環(huán)，可誘發(fā)一系列細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)，如：進(jìn)入外周LPS 可通過(guò)誘導(dǎo)NO 合成酶生成、分泌而促進(jìn)NO 生成，參與內(nèi)臟高動(dòng)力循環(huán)、肝硬化門(mén)脈高壓等過(guò)程，加重肝功能損害，表現(xiàn)為血清TBIL、GGT 水平升高［10］。TNF-α 具有炎癥介質(zhì)作用，可抑制LPS 性休克發(fā)生，具有抗感染效應(yīng)。正常情況，外周血TNF-α水平較低，但機(jī)體遭遇不良刺激后單核巨噬細(xì)胞可迅速釋放TNF-α 入血以對(duì)抗有害刺激。GHBT陽(yáng)性DLC 患者血清TNF-α 高水平則反映機(jī)體損害嚴(yán)重［11-12］。上述研究結(jié)果說(shuō)明，雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合莫沙必利可降低患者血清LPS、NO、TNF-α 水平，主要是因雙歧桿菌三聯(lián)活菌可通過(guò)糾正腸道菌群，阻斷LPS 生成及移位過(guò)程，破壞LPS 所誘發(fā)的細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)，繼而保護(hù)肝功能，抑制病情進(jìn)展，降低血清TBIL、GGT水平。

綜上可知，雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合莫沙必利治療GHBT陽(yáng)性DLC患者可通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)環(huán)境狀態(tài)，改善其肝功能，提高治療效果，且不良反應(yīng)少，安全性高。

利益沖突：作者已申明文章無(wú)相關(guān)利益沖突。