長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑治療鼻咽癌患者對(duì)VEGF及不良反應(yīng)的影響

朱寶福 薛建亭

單縣中心醫(yī)院，菏澤 274300

鼻咽癌在我國(guó)惡性腫瘤中具有較高的發(fā)病率。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，該疾病全球每年新增病例約有8.6 萬人次，以上病例中有接近80%的患者來自我國(guó)，且多集中于華南地區(qū)［1］。同時(shí)研究表明，該疾病好發(fā)于男性，男女患者比例約為3∶1。鼻咽癌的主要臨床癥狀表現(xiàn)為鼻塞、涕中帶血、耳悶堵感、聽力障礙、頭部不適等，相關(guān)特征無特異性，因此約有70%的患者在確診時(shí)已經(jīng)處于晚期，從而出現(xiàn)治療難度大且預(yù)后較差的問題［2］。鼻咽癌放射治療時(shí)對(duì)藥物敏感度較高，放療屬于該疾病的主要救治手段，但是單純放療治療鼻咽癌的5年存活率僅為15%～45%［3］。因此，如何提高鼻咽癌患者生存率、降低晚期轉(zhuǎn)移率一直屬于熱門研究話題。有研究認(rèn)為，誘導(dǎo)化療對(duì)于遠(yuǎn)處微小病灶的消除具有積極作用。本文旨在探討以長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期放化療應(yīng)用于鼻咽癌臨床治療的效果，現(xiàn)將具體結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015 年5 月至2017 年4 月本院收治的鼻咽癌患者62 例為研究對(duì)象，隨機(jī)數(shù)字分配原則將其分為觀察組和對(duì)照組，各31 例。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理會(huì)批準(zhǔn)。兩組患者性別、年齡等基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性，具體見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴按照WHO 標(biāo)準(zhǔn)及細(xì)胞學(xué)檢測(cè)結(jié)果確診為鼻咽癌患者；⑵患者本人及其家屬均知情且同意本次研究；⑶入組前未進(jìn)行相關(guān)手術(shù)、化療及放療等治療手段。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并嚴(yán)重肝、腎、心臟等重要器官質(zhì)變性疾??；⑵合并神經(jīng)系統(tǒng)疾病、造血障礙相關(guān)疾病；⑶合并化療禁忌證；⑷預(yù)計(jì)生存時(shí)間低于6個(gè)月。

1.2 方法

1.2.1 誘導(dǎo)化療 對(duì)照組采用多西他賽（生產(chǎn)廠家：上海創(chuàng)諾制藥有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20103540）+順鉑（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H37021362）治療，于治療第1天靜脈滴注多西他賽75 mg/m2，第1～3 天靜脈滴注順鉑25 mg/m2。觀察組采用長(zhǎng)春瑞濱［生產(chǎn)廠家：齊魯制藥（海南）有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20093078］+順鉑治療，于治療第1 天及第8 天分別靜脈滴注長(zhǎng)春瑞濱25 mg/m2，第1～3 天均靜脈滴注順鉑25 mg/m2。誘導(dǎo)期間對(duì)患者進(jìn)行血常規(guī)檢查，并根據(jù)患者病情給予止吐等治療。誘導(dǎo)化療周期為2 個(gè)周期，21 d 為1 個(gè)周期。于誘導(dǎo)化療結(jié)束3周后開始同期放化療。

1.2.2 同期化療 對(duì)照組于第1 天靜脈滴注多西他賽75 mg/m2，第1～3 天靜脈滴注順鉑25 mg/m2。觀察組于第1 天和第8 天分別靜脈滴注長(zhǎng)春瑞濱25 mg/m2，第1～3 天靜脈滴注順鉑25 mg/m2。1個(gè)治療周期為21 d。

1.2.3 同期調(diào)強(qiáng)放療 開始放療前需對(duì)患者進(jìn)行CT及MRI 檢查，放療過程中進(jìn)行常規(guī)分割，2 Gy/次，每天1 次即可，1 周連續(xù)5 d 休息2 d，實(shí)際病灶部位進(jìn)行調(diào)強(qiáng)放療的計(jì)量為2 Gy/次，共需進(jìn)行36～38次。對(duì)于存在局部殘留現(xiàn)象的患者加量5 Gy。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴近期治療有效率：以RECIST 實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)，癥狀緩解且實(shí)際病灶完全消失，無新發(fā)病灶為完全緩解（CR）；癥狀好轉(zhuǎn)且實(shí)際病灶縮小程度高于30%為部分緩解（PR）；實(shí)際病灶縮小程度低于30%為病情穩(wěn)定（SD）；出現(xiàn)新病灶為疾病進(jìn)展（PD）。⑵不良反應(yīng)：由護(hù)理人員記錄患者治療過程中出現(xiàn)的不良癥狀。⑶VEGF 水平：采集患者空腹靜脈血液樣本10 ml 并進(jìn)行離心處理，采用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)患者VEGF 及TGF-β1水平進(jìn)行檢測(cè)。⑷3年存活率：治療結(jié)束后對(duì)患者進(jìn)行為期長(zhǎng)達(dá)3年的隨訪，頻率為3個(gè)月1次。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0 軟件對(duì)本次數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料使用（）表示，采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料使用%表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組近期治療有效率比較 對(duì)照組近期治療有效率為74.2%，低于觀察組的90.3%（P＜0.05），具體見表2。

2.2 兩組同步放化療期間不良反應(yīng)比較 對(duì)照組血紅蛋白減少、血小板減少、白細(xì)胞減少、黏膜炎發(fā)生率高于觀察組（均P＜0.05），見表3。

2.3 兩組VEGF及TGF-β1水平比較 觀察組VEGF及TGF-β1水平均低于對(duì)照組（均P＜0.05），見表4。

表2 兩組患者近期治療有效率比較[n(%)]

表1 兩組一般基線資料比較（n=31）

表3 兩組同步放化療期間不良反應(yīng)比較（n=31，例）

表4 兩組VEGF及TGF-β1水平比較（）

表4 兩組VEGF及TGF-β1水平比較（）

2.4 兩組3 年存活率比較 對(duì)照組3 年存活率為38.7%，低于觀察組的58.1%（P＜0.05），見表5。

表5 兩組3年存活率比較[n(%)]

3 討 論

流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，30 歲屬于鼻咽癌的發(fā)病上升期，50～60 歲發(fā)展為高峰期［4］。鼻咽癌發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，根據(jù)病因主要分為遺傳因素、外在環(huán)境因素等，家族有遺傳史或者廣東、福建地區(qū)的患者所占比例較大，分析原因可能與其飲食習(xí)慣有關(guān)［5］。大部分鼻咽癌分化程度較低，給予放療治療早期預(yù)后良好，但是對(duì)于部分晚期患者單純放療療效較差，需進(jìn)行包括放化療在內(nèi)的綜合治療。有研究數(shù)據(jù)顯示，晚期鼻咽癌患者接受治療后其存活時(shí)間可由5～8個(gè)月延長(zhǎng)至8～12個(gè)月，同時(shí)瘤體可延緩發(fā)展［6］。

誘導(dǎo)化療即于放射治療前對(duì)患者進(jìn)行藥物輔助治療起到緩解臨床癥狀的目的，同時(shí)通過前期藥物干預(yù)對(duì)患者血供進(jìn)行改善從而提高放射治療的敏感性，起到提高近遠(yuǎn)期療效的目的。多西他賽聯(lián)合順鉑誘導(dǎo)化療是使用率較高的鼻咽癌化療方案，但是該方案對(duì)患者口腔黏膜造成的負(fù)性影響較大，導(dǎo)致患者在治療過程中其藥物耐受性較低，對(duì)臨床有效性及患者治療依從性造成較大影響，并且對(duì)患者生存時(shí)間無較大提升作用。

近年來，齊斌等［7］研究認(rèn)為，長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑誘導(dǎo)化療治療局部晚期鼻咽癌對(duì)近期療效及遠(yuǎn)期存活時(shí)間均有提升作用；分析原因?yàn)椋洪L(zhǎng)春瑞濱屬于第3 代化療藥物，是半合成的吲哚化合物，歸類于長(zhǎng)春堿類抗癌藥物，其作用機(jī)制為藥物起效后對(duì)患者微管蛋白合成起到阻礙作用，通過減少微管合成達(dá)到促進(jìn)細(xì)胞周期停止分裂的目的，從而起到阻礙患者體內(nèi)相關(guān)癌細(xì)胞復(fù)制的作用，其抗癌活性較高且抗癌譜廣［8］。有研究報(bào)道，長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑治療鼻咽癌具有較好的協(xié)同作用。本研究結(jié)果顯示，觀察組近期治療有效率及3 年存活率均高于對(duì)照組，與蔡祥［9］研究結(jié)果相符。

VEGF 是檢測(cè)鼻咽癌患者預(yù)后的重要指標(biāo)。該因子具有高度特異性，其水平提示患者血管通透性及血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移等，水平越高患者預(yù)后水平越差。癌癥患者死亡的主要危險(xiǎn)因素之一為轉(zhuǎn)移。TGF-β1對(duì)體內(nèi)調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)及分化起到重要作用。本研究結(jié)果顯示，觀察組VEGF及TGF-β1水平均低于對(duì)照組，該結(jié)果提示長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑誘導(dǎo)化療方案可有效降低VEGF 及TGF-β1水平，從而對(duì)腫瘤血管的生長(zhǎng)起到較好的抑制作用。TGF-β1水平對(duì)患者免疫系統(tǒng)具有較強(qiáng)的影響，具有一定抑制作用，其水平越高，患者VEGF水平越高，不利于腫瘤血管生成的抑制［10］。

同時(shí)本研究結(jié)果提示，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率較低于對(duì)照組，說明誘導(dǎo)化療對(duì)患者身體損害較小，分析原因可能為長(zhǎng)春瑞濱對(duì)患者血液學(xué)毒性及黏膜損害較小。

綜上所述，將長(zhǎng)春瑞濱與順鉑聯(lián)合誘導(dǎo)化療方案應(yīng)用于鼻咽癌臨床治療中優(yōu)勢(shì)明顯，不僅對(duì)患者近期療效及遠(yuǎn)期存活率有積極意義，同時(shí)不良反應(yīng)少，患者藥物耐受性較高，具有進(jìn)一步推廣使用的價(jià)值。

利益沖突：作者已申明文章無相關(guān)利益沖突。