金剛烷胺聯合達靈復治療帕金森病患者的隨機對照研究

邵可可 汝文文

單縣中心醫院神經內科，山東 274300

老年癡呆癥主要包含亨延頓舞蹈病、阿爾茨海默癥、帕金森病癡呆、血管性癡呆及路易體癡呆等，流行病學研究顯示，85 歲以上老年人群中老年癡呆發病率達40%［1］。老年癡呆患者其疾病進展不僅損害認知功能，通常還伴隨明顯精神行為異常癥狀，如大喊大叫、淡漠、焦慮、興奮及妄想等［2-3］。帕金森病作為臨床多見老年癡呆癥，其發病率約為（15～328）/10 萬人［4］，當前關于患者發病機制尚未完全明確，可能和自身體質、社會及藥物等方面有關，患者常表現運動徐緩、靜止性震顫及肌肉強直等典型癥狀。目前臨床關于帕金森病無根治療法，多采用藥物治療，如多巴胺受體刺激劑、左旋多巴、抗膽堿能等，但單一用藥療效不理想，且長期用藥易發生效果減弱、不良反應增加等［5-6］，本研究分析金剛烷胺聯合達靈復對帕金森病患者精神狀態與認知功能的影響，為臨床診療提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為隨機、對照試驗。選取2017 年1 月至2019 年7 月于本院治療的帕金森病患者122 例，納入標準：①符合中國帕金森病的診斷標準（2016版）確定的帕金森病診斷標準；②蒙特利爾認知評估量表（MoCA）評分為10～26分；③患者或家屬知情并簽署同意書。排除標準：①既往有精神病史；②對試驗藥物過敏者；③合并腎、肝及心等器官功能障礙；④帕金森疊加綜合征、帕金森綜合征者；⑤經MRI檢測，因甲狀腺功能低下、腦梗死、正常顱壓腦積水、腦腫瘤、多發性硬化等造成認知功能障礙史；⑥酗酒和其他精神藥物濫用者；⑦近3個月內采用膽堿酯酶抑制劑類促智藥。按隨機數字表法將患者分為觀察組、對照組各61例，觀察組年齡范圍59～76歲，年齡（67.50±7.32）歲，男性36 例、女性25 例，病程范圍2～8 年，病程（4.10±1.35）年，Hoehn-Yahr（H-Y）分級：Ⅰ級27 例、Ⅱ級19 例、Ⅲ級10 例、Ⅳ級5 例，合并癥：高血脂9 例、高血壓13 例、糖尿病10例；觀察組年齡范圍58～78歲，年齡（68.04±7.16）歲，男性34 例、女性27 例，病程范圍2～7 年，病程（4.23±1.45）年，Hoehn-Yahr（H-Y）分級：Ⅰ級29例、Ⅱ級20例、Ⅲ級9例、Ⅳ級3例，合并癥：高血脂11例、高血壓12例、糖尿病11例。兩組患者臨床資料差異均無統計學意義（均P＞0.05），有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 研究方法 對照組行常規治療，口服金剛烷胺（江蘇鵬鷂藥業有限公司，國藥準字H32023575，規格：0.1 g×100 s），0.1 g/次，2 次/d；口服多巴絲肼（上海羅氏制藥有限公司，國藥準字H10930198，規格：0.25 g×40 片），0.25～0.75 g/d，小劑量開始，逐漸加量，平均用量0.5 g/d。觀察組口服金剛烷胺聯合達靈復，其中金剛烷胺用法同對照組，達靈復［恩他卡朋雙多巴片（IV），Orion Corporation，批準文號：H20130341，規格：100 mg：25 mg：200 mg×30 片］，1 片/次，3～4次/d。兩組患者均連續治療6個月。

1.3 觀察指標 本研究終點指標為患者認知功能與精神狀態改善情況，次要終點指標為患者血清指標變化情況。①療效評估：參考《中國帕金森治療指南》［7］依據帕金森統一評分量表（UPDRS）評估，療效指數＝（治療前得分－治療后得分）/治療前得分×100%，療效指數高于50%為顯效，療效指數高于20%為有效，療效指數≤20%為無效，有效率為（有效例數+顯效例數）/總例數×100%。②治療前后采用UPDRS 量表［8］評估患者癥狀情況，該量表包含運動能力、精神、日常生活能力、情感及行為5 項內容，共計100 分，得分越低則癥狀越輕；簡易智能精神狀態量表（MMSE）［9］評估患者精神狀態，該量表包含計算力、視空間、注意力等7 項內容，共計30 分，評分＞24 分為正常；MoCA量表［10］評估患者認知功能，該量表包含執行功能、抽象思維、定向力、記憶及語言等11 項內容，共計30 分，正常為≥26分。③治療前后采集患者空腹靜脈血，多巴胺（DA）含量為腦電超慢漲落圖檢測，血清去甲腎上腺素（NE）、腦源性神經營養因子（BDNF）、5-羥色胺（5-HT）、白細胞介素-6（IL-6）、IL-1β 為ELISA 法檢測，丙二醛（MDA）為硫代巴比妥酸法檢測，超氧化物歧化酶（SOD）為黃嘌呤氧化酶法檢測，谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）為比色法檢測。④記錄治療期間患者不良反應情況，包含血清肌酸酐升高、頭痛、皮疹、惡心嘔吐、失眠等。

1.4 統計學分析 樣本量估算依據王家良主編《臨床流行病學》［11］，采用SPSS19.0 統計軟件進行數據分析，計量資料（）表示，組間對比采用兩獨立樣本t檢驗，同一組別治療前后采用配對t檢驗，計數資料比率（%）表示，χ2或Fisher確切概率檢驗，P＜0.05差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療效果情況 觀察組有效率為93.44%，高于對照組的78.69%（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療效果對比

2.2 治療前后兩組患者精神狀態、認知功能與癥狀評分情況 治療后觀察組患者MMSE 評分、MoCA 評分較治療前、對照組升高，UPDRS 評分較治療前、對照組降低（均P＜0.05），見表2。

2.3 治療前后兩組患者血清神經遞質、氧化應激指標及炎性因子含量情況 觀察組治療后血清GSH-Px、SOD、DA、5-HT、NE、BDNF 含量較治療前、對照組升高，血清MDA、IL-6、IL-1β 含量較治療前、對照組降低（均P＜0.05），見表3。

2.4 兩組患者不良反應情況 治療期間觀察組皮疹2 例、血清肌酸酐輕度升高1 例、惡心2 例、頭痛2 例，總發生率11.48%（7/61）；對照組失眠2 例、惡心2 例、頭暈1 例，總發生率8.20%（5/61），差異無統計學意義（χ2＝0.370，P＝0.381）。

3 討論

帕金森病患者病理表現為黑質致密部多巴胺神經元及含色素神經元丟失，進而造成機體發生姿態（勢）步態異常、靜止震顫、肌強直、運動遲緩等癥狀，認知功能障礙主要表征為命名能力、視空間功能、注意力、記憶及執行功能衰退［12-13］。當前醫療手段無法將帕金森病從根本上治愈，其治療重點為選取適宜藥物并配合理療以控制病情發展，避免出現繼發性功能障礙，同時輔助言語訓練、運功功能鍛煉等，改善患者運動功能、提高生活自理能力。

表2 治療前后兩組患者精神狀態、認知功能與癥狀評分對比（，分）

表2 治療前后兩組患者精神狀態、認知功能與癥狀評分對比（，分）

表3 治療前后兩組患者血清神經遞質、氧化應激指標及炎性因子含量對比（）

表3 治療前后兩組患者血清神經遞質、氧化應激指標及炎性因子含量對比（）

注：與本組治療前對比，aP＜0.05；與對照組治療后對比，bP＜0.05

金剛烷胺為新型多巴胺受體激動劑，對多巴胺受體D2與D3選擇性與特異性較高，激活紋狀體內多巴胺D2與D3受體，抑制酰基對黑質神經細胞的損傷，并阻止MPP+誘導細胞凋亡，保護多巴胺細胞，同時還可使機體神經末梢多巴胺釋放速度加快，攝取多巴胺下降，對晚期患者異動癥緩解有利［14-16］。達靈復（恩他卡朋雙多巴片（II））為復方制劑，其成分為恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴，有報道稱，外源性左旋多巴可經血腦屏障進入腦組織，后經多巴脫羧酶脫羧產生多巴胺，有效控制帕金森癥狀。但左旋多巴也會被外周組織內兒茶酚-氧位-甲基轉移酶（COMT）及多巴脫羧酶催化，并產生3-氧-甲基多巴與多巴胺［17］。卡比多巴則為外周多巴脫羧酶抑制劑，能夠抑制外周左旋多巴轉變成多巴胺。恩他卡朋為COMT 抑制劑，可使左旋多巴生物利用度提高，明顯延長其血漿半衰期，使腦內DA 含量提升而加強左旋多巴效果，另外，恩他卡朋還能夠使左旋多巴用量下降，減少外周性心血管不良反應。聯合應用恩他卡朋、卡比多巴及左旋多巴則能夠使患者“開”期時間提升，降低“關”期時間，減少精神錯亂、運動障礙等毒副影響。

本文研究顯示，觀察組有效率為93.44%，高于對照組的78.69%，治療后觀察組患者MMSE 評分、MoCA 評分較治療前、對照組升高，UPDRS評分較治療前、對照組降低，說明金剛烷胺聯合達靈復可有效提升患者療效，改善其精神狀態與認知功能，與岳術義等［18］結果一致，金剛烷胺與達靈復聯合應用，可起到協同影響，使藥物療效提升，持續刺激多巴胺，改善患者癥狀。帕金森病可導致神經免疫炎癥反應與氧化應激反應，造成中腦黑質內多巴胺能神經元的損傷與凋亡，中腦-邊緣系統、中腦-皮質系統及紋狀體內多巴胺含量明顯下降。本文研究顯示，觀察組血清GSH-Px、SOD、DA、5-HT、NE、BDNF 含量較治療前、對照組升高，血清MDA、IL-6、IL-1β 含量較治療前、對照組降低，說明金剛烷胺聯合達靈復可有效改善患者血清氧化應激、炎性因子與神經遞質含量。另外，兩組患者不良反應無統計學差異，說明聯合用藥并未增大患者的毒副作用，金剛烷胺還能夠抑制左旋多巴大量形成酰基，提升對多巴胺保護作用。

綜上所述，金剛烷胺聯合達靈復可有效改善帕金森病患者認知功能與精神狀態，其作用可能與恢復血清神經遞質含量等有關。

利益沖突：作者已申明文章無相關利益沖突。