白細胞介素-6與衰弱的相關性meta分析

渠吉皊 沈易靜 侯蘋 周婷 李永男 冒鑫娥 劉永兵

揚州大學護理學院 225000

衰弱是一種老年綜合征［1］，指老年人因生理儲備下降而導致機體抗應激能力減退的非特異性狀態，極易增加跌倒、住院及死亡等不良事件的發生［2］。“炎癥狀態”被認為是引起身體功能下降間接或直接導致衰弱動態模型的核心［3］。近幾年發現，白細胞介素-6（IL-6）與衰弱具有相關性［4-7］。目前，大多數研究表明IL-6 是衰弱的影響因素，但是仍有一些結論不一致［8-10］。為了更好地確定IL-6 與衰弱的關系，本文通過搜索各類數據庫建庫至2020 年2 月發表的有關IL-6與衰弱的相關文獻，通過meta分析對IL-6與衰弱的相關性進行探討。

1 資料與方法

1.1 納入標準（1）研究設計類型為病例對照研究；（2）測量指標為血漿（或血清）中的IL-6；（3）明確提出衰弱的調查方法或調查工具；（4）明確提出IL-6的檢測方法；（5）研究人群為年齡≥65歲。

1.2 排除標準（1）重復文獻；（2）會議論文、綜述文獻、個案報道、評論性文章和動物研究等；（3）研究人群為衰弱合并疾病，如冠心病、高血壓、抑郁癥等；（4）信息不完整以及數據無法轉化的文獻；（5）非中文或英文文獻。

1.3 檢索策略 使用計算機檢索中、外文數據庫，包括PubMed、EMBASE、Cochrane 圖書館、中國知網（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBMdise）、萬方數據庫、維普網（VIP）。檢索建庫至2020 年2 月公開發表的關于IL-6 與衰弱相關性的文獻，語種無限制。英文檢索主題詞為：“older frail”“frailty”“frail*”（‘*’為截詞檢索）“interleukin”“IL-6”；中文檢索主題詞為“老年衰弱”“衰弱”“衰弱綜合征”“白細胞介素”“IL-6”。

1.4 數據提取 使用EndNote 軟件去重后，由兩名研究員獨立篩選文獻與數據提取，并在每步驟結束后進行交叉核對，如遇分歧則進行討論或者與第三者進行協商。提取的資料主要包括作者、時間、地區、來源、衰弱定義、衰弱組和對照組的樣本量、衰弱組和對照組年齡均值和標準差、IL-6 濃度檢測方法、衰弱組和對照組IL-6 濃度均值和標準差。若文獻衰弱分組為非衰弱組、衰弱前期組和衰弱組，則將非衰弱組與衰弱前期組數據合并為對照組。根據以下公式計算［11］：設非衰弱組樣本量為N1，均值為M1，標準差為SD1；衰弱前期組樣本量為N2，均值為M2，標準差為SD2，則合并后的對照組樣本量N=N1+N2，均值M=（N1M1+N2M2）/（N1+N2），標準差SD=。

1.5 文章質量評價 方法學質量評價采用Newcastle-Ottawa scale（NOS）量表［12］評價。NOS共包括8個條目，總分9 分，5 分及以上說明文獻質量較好，可以予以納入，5分以下的文獻予以剔除。

1.6 統計學方法 使用Stata15.0 進行統計分析，對納入數據進行meta 分析，繪制森林圖。IL-6 濃度為連續性變量，故采用標準化均數差（standardized mean difference，SMD）及其95%可信區間（confidence interval，CI）為合并效應量。采用I2檢驗和Q檢驗分析納入研究是否具有異質性，若I2≤45%且P≥0.10，提示研究間具有同質性，選擇固定效應模型；反之則提示研究間具有異質性，選擇隨機效應模型。對研究地區和研究對象來源進行亞組分析，敏感性分析法采用逐一剔除法，發表偏倚采用Egger’s 檢驗進行評價。

2 結果

2.1 文獻檢索結果和文獻特征 根據指定的檢索策略進行檢索，初步檢索文獻共342 篇（英文277 篇，中文65 篇），根據納入標準和排除標準，最終納入7 篇［5，8，13-17］文獻（英文4 篇，中文3 篇）。納入文獻累計病例數衰弱組330例，對照組1 314例，具體見圖1、表1。

2.2 納入文章質量評價 由表2 可見，所納入的7 項研究，根據NOS 進行評分，8 分2 篇，7 分4 篇，6 分1 篇，提示納入文章質量較好。

2.3 IL-6 水平和衰弱meta 分析 對最終納入的7 篇文獻進行異質性檢驗，各研究結果間存在著較高的異質性（I2=95.5%，P＜0.05），故選擇隨機效應模型進行meta 分析，結果顯示，IL-6 水平高是衰弱的危險因素（SMD=1.56，95%CI：0.81～2.31，P＜0.001），見圖2。

2.4 亞組分析 按照納入研究地區和研究對象來源進行亞組分析，結果提示，研究的不同來源（社區、醫院）、不同地區（北美、亞洲）衰弱組IL-6 水平均高于對照組，見表3。

2.5 敏感性分析 通過敏感性分析對meta 分析結果的穩定性進行判斷，進行逐一剔除文獻后將剩余研究效應量和總研究效應量相比，提示本文章的結果具有較好的穩定性，見圖3。

圖1 文獻篩選流程及結果

表1 納入文獻基本特征

表2 Newcastle-Ottawa scale（NOS）評價情況

2.6 發表偏倚分析 經過Egger’s檢驗，結果提示本研究納入的文獻不存在明顯的發表偏倚（t=1.61，P=0.169）。

3 討論

老年人衰弱是重要的老年公共健康問題。2013年國際老年學和老年醫學學會（IAGG）發布的《衰弱共識》中將其定義為力量減弱和生理機能失常，并導致個體依賴性增加，脆弱程度加劇和死亡風險升高［18］。現有的研究表明衰弱的發生率為26.2%，且隨著年齡的增加而增加［19-20］。衰弱對于老年人意味著因應激反應能力減弱且機體生理儲備能力下降，從而導致健康危險增加，早期發現和干預衰弱可有效預防衰弱的發生與發展［21］。

本研究基于國內外人群的病例對照研究，采用meta 分析的方法針對IL-6濃度和衰弱的相關性進行分析。結果提示，衰弱患者的血清（或血漿）中IL-6濃度顯著高于對照組，兩組比較差異有統計學意義（SMD=1.56，95%CI：0.81～2.31，P＜0.001）。亞組分析結果提示，研究的不同來源（社區、醫院）、不同地區（北美、亞洲）衰弱組IL-6水平均高于對照組。有研究學者在對65 歲以上老年人的橫斷面研究發現，衰弱與炎癥介質的血漿濃度有關，在衰弱組中，CD4+/CD8+比值顯著升高、CD19+細胞顯著下降［7］。所有炎癥介質濃度均隨衰弱嚴重程度逐漸升高，尤其是IL-6 和sTNF-RII。衰老進程中的一個主要特征是促炎癥反應慢性升高，這一現象被稱為“炎性衰老”［22］。IL-6 為臨床反映機體炎性反應的重要指標［23］，范亞坤等［17］研究表明，慢性炎癥可通過炎性介質如TNF-α、IL-6 和hs-CRP 等直接或通過FIB和ESR等效應分子進一步影響運動、神經內分泌或血液系統，間接參與衰弱的發生和進展，從而影響老年人對應激事件的耐受性。慢性炎癥的存在除了干擾骨骼肌的代謝外，進一步引起體內氧化應激產物堆積，并互相加強，形成惡性循環［24-25］。

本研究的亞組分析，針對研究地區（亞洲和北美）的分組比較可以看出，亞洲的異質性相對較高，結果的可信區間也更寬，提示需要在研究質量上進一步加強［26］。

圖2 IL-6水平和衰弱meta分析結果

表3 亞組分析結果

圖3 敏感性分析結果

本文的優點是：（1）納入的文獻包括中英文，考慮到了地區差異；（2）目前有不少文章討論衰弱與炎癥因子的相關性［27-29］，但單獨對IL-6與衰弱的相關性較少，本文針對性的對IL-6 與衰弱的相關性進行分析。本文的缺點是：納入文獻為病例對照研究，并不能說明因果關系，需要更多高質量前瞻性研究。

綜上所述，通過本研究發現衰弱組血清（或血漿）IL-6 濃度高于對照組，說明IL-6 可能是衰弱的危險因素，但是由于存在異質性還有各種偏倚，對此分析和結論應謹慎。需要更多大樣本的前瞻性研究，提高方法學質量，控制衰弱組和對照組的差異（比如基礎疾病、年齡、IL-6 濃度測定、衰弱評定等），以此降低異質性。