香料王朝酮中間體4,4-二甲基-2-環己烯-1-酮的制備方法研究

劉澤宇，閻峰，關瑾，段文龍，申月

香料王朝酮中間體4,4-二甲基-2-環己烯-1-酮的制備方法研究

劉澤宇，閻峰，關瑾，段文龍，申月

（沈陽化工大學，遼寧 沈陽 110142）

王朝酮是一種類似于格蓬香同時具有菠蘿的青香及風信子香氣的香料，4,4-二甲基-2-環己烯-1-酮是合成王朝酮的重要中間體。目前合成此中間體多以有劇毒的甲基乙烯基酮作為原料，違背了綠色化學的原則。本實驗對此路線進行了優化，以二乙胺鹽酸鹽、多聚甲醛、丙酮為起始原料，替代了有劇毒的甲基乙烯基酮，經曼尼希反應合成4-二乙氨基-2-丁酮，再與異丁醛進行邁克爾加成成功制備目標產物，并且優化了反應條件（反應溫度、反應物投料比和反應時間）。結果表明：當4-二乙氨 基-2-丁酮和異丁醛的投料比為1∶1.2、反應時間為8 h、反應溫度為80 ℃時，4,4-二甲基-2-環己 烯-1-酮的產率可達83%。

王朝酮中間體；4,4-二甲基-2-環己烯-1-酮；曼尼希反應；邁克爾加成

王朝酮是一種杰出而獨特的香料，它擁有風信子、格蓬和菠蘿的清香，其香味十分強烈，具有杰出的擴散力、高度的持久性、極佳的穩定性等優點。目前王朝酮廣泛應用于日?；瘖y品的香精配方中，不僅可以稀釋后直接用于香水配方，而且可用于其他的香料特制品中[1-2]。

我國自新中國成立以后，在香料合成方面已經有了很大的進步，一方面大大緩解了我國對于香料的需求，另一方面在我國的香料進出口貿易方面也提供了有力的支持。然而，和西方的發達國家相比，我國在香料合成的種類、產量等方面還有很大差距，所以需要科研工作者共同努力來推動我國合成香料事業的發展。

目前合成4,4-二甲基-2環己烯-1-酮的路線如圖1所示。

圖1 目前4,4-二甲基-2-環己烯-1-酮的制備路線

此路線需要以甲基乙烯基酮和異丁醛為起始底物[3-8]，甲苯作為溶劑，在濃硫酸催化下合成4,4-二甲基-2-環己烯-1-酮。此路線的缺點在于原料甲基乙烯基酮有劇毒，對環境和人體污染較大；此外，用甲苯作為溶劑，后處理很難進行，加大了對產物分離提純的難度，所以對此路線進行優化，設計了如圖2所示的合成路線。第一步由丙酮、多聚甲醛、二乙胺鹽酸鹽為起始底物，在鹽酸的催化作用下合成4-二乙氨基-2-丁酮，再與異丁醛在堿性條件下進行羥醛縮合合成4,4-二甲基-2-環己烯-1-酮。此方法完全避免了毒性較大的甲基乙烯基酮和甲苯的使用，路線簡單，條件溫和且容易提純。

圖2 本文設計的4,4-二甲基-2-環己烯-1-酮的合成路線

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

Nicolet6700傅里葉變換紅外光譜儀，Bruker500核磁共振儀，Agilent1260高效液相色譜儀。二乙胺鹽酸鹽、多聚甲醛、丙酮、異丁醛等，均為分析純。

1.2 實驗方法

1.2.1 4-二乙氨基-2-丁酮的合成

在三口瓶中加入11 g二乙胺鹽酸鹽（100 mmol），4.2 g多聚甲醛（140 mmol），38 mL丙酮（500 mmol），2滴濃鹽酸及60 mL甲醇，不斷進行攪拌，升溫至65 ℃，回流反應10 h。TLC監測反應完畢后，冷卻至室溫，向反應液中緩慢滴加20%的NaOH溶液30 mL，攪拌0.5 h。反應液用乙酸乙酯萃取三次（40 mL×3），合并有機層，再用 30 mL飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸除甲醇，然后用油泵進行減壓蒸餾（4~8 mm），收集63~66 ℃的餾分，得到無色透明溶液13.36 g，收率93.7%。

1.2.2 4,4-二甲基-2-環己烯-1-酮的合成

在三口瓶中加入14.34 g 4-二乙氨基-2-丁酮（100 mmol），7.2 g異丁醛（100 mmol），50 mL乙醇，在室溫下緩慢滴加4 mol·L-1的NaOH溶液30 mL，滴加完成后，升溫至80 ~90 ℃，回流反應8 h。氣相檢測反應完畢后，蒸去乙醇溶劑，控溫在5 ~10 ℃向殘留母液中滴加10%的稀鹽酸調節pH至7，然后用乙酸乙酯進行萃取（40 mL×3），合并有機層后用飽和食鹽水洗滌，萃取完后飽和食鹽水再用乙酸乙酯萃取一次（40 mL），無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除乙醇溶劑，回收乙酸乙酯。得到的油狀液體過硅膠柱提純，洗脫劑用(乙酸乙酯)∶(正己烷)=1∶10，得到黃色液體4,4-二甲基-2-環己烯-1-酮 8.92 g，收率83%。

2 結果與討論

2.1 結構表征

2.1.1 紅外光譜

圖3為4,4-二甲基-2-環己烯-1-酮的紅外光譜圖。

圖3 4,4-二甲基-2-環己烯-1-酮的紅外光譜圖

由圖3可知，3 048 cm-1附近為碳碳雙鍵中C—H鍵的伸縮振動的吸收峰；2 955、2 868 cm-1附近分別為—CH3中C—H鍵的不對稱伸縮振動吸收峰和對稱伸縮振動吸收峰；1 712 cm-1附近為羰基的伸縮振動吸收峰；1 667 cm-1附近為碳碳雙鍵的伸縮振動吸收峰。

從此紅外光譜可看出該物質含有甲基、亞甲基、碳碳雙鍵和羰基等官能團，與目標產物中間體 4,4-二甲基-2-環己烯-1-酮的結構相符。

2.1.2 核磁共振氫譜

圖4為4,4-二甲基-2-環己烯-1-酮的共振氫譜圖。1H NMR (500 MHz, CDCl3)6.66 (d,= 10.1 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.47~2.40 (m, 2H), 1.87 (t,= 6.8 Hz, 2H), 1.16 (s, 6H)。

圖4 4,4-二甲基-2-環己烯-1-酮的共振氫譜圖

2.2 不同變量對收率的影響

2.2.1 反應物投料比對4-二乙氨基-2-丁酮產率的影響

探究反應物投料比對4-二乙氨基-2-丁酮產率的影響，結果如表1所示。

表 1 反應物投料比對4-二乙氨基-2-丁酮產率的影響

由表1可知，隨著丙酮和二乙胺鹽酸鹽的投料比增大時，4-二乙氨基-2-丁酮的產率也在逐步增加，由于此反應中，丙酮和二乙胺鹽酸鹽的量都在不斷被消耗，增大其中一種反應物的量會使得反應向正向移動，最終產物的產率也會增加。未將多聚甲醛和二乙胺鹽酸鹽的量作為參照，是因為這兩者均為固體，如果加入量過多，可能會出現二乙胺鹽酸鹽和多聚甲醛溶解不完全，導致參與反應的量減少，進而影響實驗結果的分析。當丙酮和二乙胺鹽酸鹽的投料比為5∶1，此反應的產率達到93.7%，繼續增加丙酮的用量，產率也會有所上升，但是漲幅甚微。綜合考慮，為了節省反應的用料成本，最優的投料比可以定為丙酮∶二乙胺鹽酸鹽=5∶1。

2.2.2 反應溫度對4-二乙氨基-2-丁酮產率的影響

探究反應溫度對 4-二乙氨基-2-丁酮產率的影響，結果如表2所示。

由表2可知，隨著反應溫度的升高，4-二乙氨基-2-丁酮的產率也隨之上升，但是當溫度達到80 ℃時，產率突然降低至17.6%。結合二乙胺鹽酸鹽在甲醇中的溶解度和實驗現象可知，當溫度過高時，反應液中溶解的二乙胺鹽酸鹽會隨著溶液的揮發進入冷凝管，最后凝固成固體顆粒附著在冷凝管上，導致參與反應的二乙胺鹽酸鹽的量減少，最終產率也大大降低。所以，反應的溫度控制在65 ℃最佳。

2.2.3 反應時間對4-二乙氨基-2-丁酮產率的影響

探究反應時間對 4-二乙氨基-2-丁酮產率的影響，結果如表3所示。

表3 反應時間對4-二乙氨基-2-丁酮產率的影響

反應時間主要是通過薄層層析進行監測。當反應時間超過8 h之后，薄層層析只能監測到產物這一個點，說明反應時間超過8 h后，反應物已經完全消耗完。此外，由表3可以得知，隨著反應時間的增加，4-二乙氨基-2-丁酮的產率逐漸增加，但反應時間不能過長，過長會導致有副產物的生成。綜上可得，此反應的反應時間應該控制在10~12 h左右。

2.2.4 反應物投料比對4,4-二甲基-2-環己烯-1-酮產率的影響

探究反應物投料比對4,4-二甲基-2-環己烯-1-酮產率的影響，結果如表4所示。

表4 反應物投料比對4,4-二甲基-2-環己烯-1-酮的產率影響

由表4可知，當投入異丁醛稍過量時，4,4-二甲基環己烯酮的產率升高，更加有利于反應的進行，但是繼續增大異丁醛的用量時，產率反而降低。這是因為異丁醛會自身發生醛醛縮合，使副產物增加，從而導致產率降低。所以，4-二乙氨基-2-丁酮和異丁醛的投料比應該控制在1∶1.2左右。

2.2.5 反應溫度對4,4-二甲基-2-環己烯-1-酮產率的影響

探究反應溫度對4,4-二甲基-2-環己烯-1-酮產率的影響，結果如表5所示。

表5 反應溫度對4,4-二甲基-2-環己烯-1-酮產率的影響

由表5可知，隨著反應溫度的增加，4,4-二甲基環己烯酮的產率是逐漸增加的，但當溫度升至90 ℃時，產率出現下降。產生這種情況的原因是由于異丁醛的沸點為64 ℃，溫度過高，會導致異丁醛還未冷凝就以直接氣化揮發出去，從而導致參與反應的異丁醛量減少，產率降低。所以，此反應的最佳反應溫度在70 ~80 ℃左右。

2.2.6 反應時間對4,4-二甲基-2-環己烯-1-酮產率的影響

探究反應時間對4,4-二甲基-2-環己烯-1-酮產率的影響，結果如表6所示。

反應時間同樣是以薄層層析監測進行確定，結合表6可以看出，隨著反應時間的增加，4,4-二甲基-2-環己烯-1-酮的產率呈上升趨勢，本文只測試到反應時間為8 h，繼續增加反應時間可能會有副反應產生，所以此反應的最佳反應時間應為7~8 h。

表6 反應時間對4,4-二甲基-2-環己烯-1-酮產率的影響

3 結 論

本文對香料王朝酮中間體4,4-二甲基-2-環己烯-1-酮的合成路線進行了優化，以二乙胺鹽酸鹽、多聚甲醛和丙酮為原料，替代有劇毒的甲基乙烯基酮，先經過曼尼希反應得到4-二乙氨基-2-丁酮，進一步與異丁醛進行邁克爾加成成功制備香料王朝酮中間體4,4-二甲基-2-環己烯-1-酮，并通過IR和1H NMR對產物進行表征。該路線具有條件溫和，成本較低，便于提純的優點。

之后分別對兩步反應進行條件實驗，結果表明第一步曼尼希反應的最佳條件為丙酮和二乙胺鹽酸鹽投料比為5∶1，反應溫度為65 ℃，反應時間為10~12 h，產率可達93.7%；第二步邁克爾加成 4-二乙氨基-2-丁酮和異丁醛的投料比為1∶1.2，反應時間為8 h，反應溫度為80 ℃最佳，總產率可提升至83%，相較于其他路線產率有一定的提升，為香料王朝酮的制備提供了良好的指導。

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Study on the Preparation Method of 4,4-Dimethyl-2-cyclohexen-1-one

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（Shenyang University of Chemical Technology, Shenyang Liaoning 110142, China）

Dynascone is a kind of spice that is similar to Gapeng and has the fragrance of pineapple and hyacinth. 4,4-Dimethyl-2-cyclohexen-1-one is an important intermediate for the synthesis of dynascone. At present, most of the synthesis methods of this intermediate use highly toxic methyl vinyl ketone as a raw material, which violates the principles of green chemistry. In this experiment, this route was optimized. Using diethylamine hydrochloride, paraformaldehyde, and acetone as starting materials, instead of the highly toxic methyl vinyl ketone, 4-diethylamino-2-butanone was synthesized by Mannich reaction, and then the target product was successfully prepared by Michael addition with isobutyraldehyde. The route is simple and environmentally friendly. In addition, the reaction conditions (reaction temperature, reactant feed ratio and reaction time) were optimized. The results showed that the feed ratio of 4-diethylamino-2-butanone and isobutyraldehyde was 1∶1.2, the reaction time was 8 h, and the reaction temperature was 80 ℃, the yield of 4,4-dimethyl-2-cyclohexen-1-one reached 83%.

Dynasconeintermediate, 4,4-Dimethyl-2-cyclohexen-1-one;Mannich reaction; Michael addition reaction

2020-10-22

劉澤宇（1997-），男，河南省信陽市人，碩士研究生，就讀于沈陽化工大學化學工程專業，研究方向：精細化學品合成。

閻峰（1965-），男，教授，博士，研究方向：精細化學品合成。

TQ655

A

1004-0935（2021）03-0306-04