血管性癡呆的臨床研究進(jìn)展

王倩

天津市第三中心醫(yī)院分院神經(jīng)內(nèi)科 (天津 300250)

血管性癡呆是因腦血管病變或血管危險(xiǎn)因素引起腦損害導(dǎo)致的癡呆，是癡呆的常見類型，表現(xiàn)為注意、記憶、執(zhí)行能力等認(rèn)知功能受損[1]。血管性癡呆是因腦內(nèi)血管受損，導(dǎo)致腦實(shí)質(zhì)營養(yǎng)及氧氣的供給減少，引起腦功能衰退，當(dāng)腦損傷損害較大或腦血管病灶涉及顳葉、額葉、邊緣系統(tǒng)時(shí)，則會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知功能受損情況。血管性癡呆預(yù)后與基礎(chǔ)疾病及腦內(nèi)血管病變部位相關(guān)，認(rèn)知損傷進(jìn)展速度多變，嚴(yán)重影響患者的正常生活。

1 西醫(yī)治療

1.1 興奮性氨基酸受體拮抗劑

興奮性氨基酸受體拮抗劑是治療血管性癡呆患者的常用藥物，以美金剛為代表。美金剛是治療癡呆患者的新型藥物，能夠非競(jìng)爭(zhēng)性阻滯抗N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate, NMDA)受體，減輕神經(jīng)元損傷，防止細(xì)胞凋亡，改善記憶力及認(rèn)知功能[2]。同時(shí)，美金剛安全性較高，不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相當(dāng)。賀丹等[3]將美金剛應(yīng)用于血管性癡呆患者的治療中，能夠有效減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善腦血流動(dòng)力學(xué)，恢復(fù)患者認(rèn)知功能，不良反應(yīng)較少且輕微，安全性高。但美金剛與多巴胺受體激動(dòng)劑、抗膽堿能藥物、巴比妥類藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可能增強(qiáng)或減弱作用增強(qiáng)或減弱，需調(diào)整用藥劑量。

1.2 膽堿酯酶抑制劑

膽堿酯酶抑制劑是治療認(rèn)知功能障礙患者的常用藥物，主要為多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏等。膽堿酯酶抑制劑通過抑制乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase,AChE)活性，減慢神經(jīng)突觸間隙乙酰膽堿分解，進(jìn)而改善認(rèn)知功能[4]。司郎彥等[5]研究發(fā)現(xiàn)，采用多奈哌齊治療血管性癡呆患者，能夠有效改善血液流變學(xué)指標(biāo)，減輕炎癥反應(yīng)，改善癡呆癥狀。多奈哌齊具有較高的選擇性，口服劑量達(dá)到10 mg/kg即可對(duì)腦內(nèi)膽堿酯酶產(chǎn)生抑制作用，且呈明顯的劑量效應(yīng)關(guān)系。但膽堿酯酶抑制劑與細(xì)胞色素P4503A4(cytochrome P4503A4,CYP3A4)抑制劑、細(xì)胞色素P4502D6(CYP2D6)抑制劑合用會(huì)使血藥濃度提升，增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，臨床需加以注意。

1.3 丁苯酞

丁苯酞能夠阻斷腦血管病變的多個(gè)病理環(huán)節(jié)，減少腦組織細(xì)胞凋亡及神經(jīng)功能損害。同時(shí)，丁苯酞能夠提高腦血管內(nèi)皮中血栓素A2、一氧化氮水平，降低細(xì)胞內(nèi)鈣濃度，增強(qiáng)抗氧化酶活性，減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，改善腦部血液循環(huán)[6]。此外，丁苯酞還具有較強(qiáng)的抗缺血作用，能夠改善缺血腦區(qū)血流量、微循環(huán)和腦能量代謝，促進(jìn)缺血腦區(qū)毛細(xì)血管新生，減輕缺血、缺氧性損傷。王建民等[7]研究表明，丁苯酞能夠修復(fù)血管性癡呆患者損傷血管，平衡機(jī)體氧化/抗氧化系統(tǒng)功能，抑制腦細(xì)胞凋亡進(jìn)程，進(jìn)而達(dá)到減輕或改善認(rèn)知功能損害的作用。然而丁苯酞嚴(yán)禁用于有出血傾向者，故對(duì)于出血性卒中引起的癡呆臨床不推薦應(yīng)用。

1.4 奧拉西坦

奧拉西坦為環(huán)羥基氨基丁酸(GABOB)衍生物，屬于促智藥，主要用于腦損傷引起的神經(jīng)功能缺失、智能、記憶障礙等的治療，在老年癡呆、腦外傷引起的相關(guān)障礙及輕中度血管性癡呆中應(yīng)用廣泛。奧拉西坦能增強(qiáng)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，以及α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid,AMPA)受體信號(hào)傳導(dǎo)，增加海馬體長時(shí)程增強(qiáng)作用，進(jìn)而提升突觸改變強(qiáng)度能力，促進(jìn)記憶形成，改善認(rèn)知損害。于小琪等[8]經(jīng)大鼠試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，奧拉西坦能夠上調(diào)血管性癡呆大鼠N-myc蛋白表達(dá)，對(duì)海馬神經(jīng)元起到保護(hù)作用，進(jìn)而改善認(rèn)知功能。劉翠平等[9]采用奧拉西坦治療輕中度血管性癡呆患者，有效改善了其認(rèn)知障礙，提升了其日常生活能力。奧拉西坦毒性較低，無生殖毒性、致癌作用及致突變性，臨床試驗(yàn)未見明顯不良反應(yīng)。但奧拉西坦主要經(jīng)尿液排出，臨床不可用于腎功能不全及對(duì)奧拉西坦過敏者。

1.5 尼莫地平

尼莫地平為鈣離子拮抗劑，可選擇性作用于腦血管平滑肌，通過血腦脊液屏障與中樞神經(jīng)特異受體相結(jié)合，改善腦部血液循環(huán)，減輕腦血管痙攣導(dǎo)致的腦組織損傷[10]。尼莫地平對(duì)神經(jīng)元還具有良好的精神和藥理活性，可保護(hù)缺血性神經(jīng)元，對(duì)缺氧引起的記憶障礙有顯著療效，能夠促進(jìn)記憶恢復(fù)，改善認(rèn)知障礙。張麗欣等[11]研究發(fā)現(xiàn)，在血管性癡呆小鼠造模后即以尼莫地平治療，能有效增加超氧化物歧化酶活性，改善氧自由基代謝，減輕腦組織損傷。但尼莫地平禁用于嚴(yán)重肝功能損害、血源性休克及處于妊娠哺乳期、心肌梗死急性期患者，合并嚴(yán)重低血壓、心臟病及顱內(nèi)壓增高、腦水腫者需謹(jǐn)慎用藥。

1.6 其他治療

血管性癡呆主要由卒中或高血壓、糖尿病、高血脂、短暫性腦缺血發(fā)作等腦血管病危險(xiǎn)因素引起，因此，加強(qiáng)對(duì)卒中病因及危險(xiǎn)因素的治療干預(yù)尤為重要。臨床上在采用上述治療的同時(shí)多以常規(guī)降壓、降脂、降糖、抗凝、抗血小板等治療為基礎(chǔ)，以保障治療效果。此外，臨床上還以胞磷膽堿、尼麥角林、他汀類等藥物治療血管性癡呆患者的相關(guān)報(bào)道，其在改善腦缺血、保護(hù)神經(jīng)元方面均有一定效果，臨床可根據(jù)患者情況選擇合適的治療方案。

2 中醫(yī)治療

中醫(yī)學(xué)將血管性癡呆歸于“癡呆”范疇，是因髓減腦消、神機(jī)失用而致的神志病。該病主要因七情內(nèi)傷、久病不復(fù)或年邁體虛，致腎精虧虛、氣血不足、痰瘀阻痹，進(jìn)而使腦髓空虛、腦髓失之所養(yǎng)所致[12]。血管性癡呆病位在腦，與心、肝、脾、胃、腎功能失調(diào)相關(guān)，多見虛實(shí)夾雜之證，以氣血、腎精虧虛為本，以痰濁、瘀血之實(shí)邪為標(biāo)。臨床應(yīng)根據(jù)患者具體證型進(jìn)行辨證治療。

2.1 中醫(yī)藥治療

中醫(yī)藥內(nèi)服是我國最傳統(tǒng)、臨床應(yīng)用最廣泛的療法，可根據(jù)患者具體證型靈活組方，對(duì)癥加減，滿足患者個(gè)體化治療需求，效果確切。中藥湯劑為中醫(yī)藥治療最常用劑型，價(jià)廉易得、制法簡(jiǎn)便。袁杰[13]研究發(fā)現(xiàn)，固腦益智湯能夠改善血管性癡呆患者氧化應(yīng)激反應(yīng)及腦血流動(dòng)力學(xué)，減少神經(jīng)元丟失，提升神經(jīng)可塑性，減輕癡呆癥狀，促進(jìn)認(rèn)知功能恢復(fù)。傳統(tǒng)中醫(yī)藥需臨時(shí)制備，熬制時(shí)間相對(duì)較長，限制其應(yīng)用。為適應(yīng)時(shí)代發(fā)展及治療需求，中醫(yī)藥配方顆粒及中成藥等廣泛應(yīng)用于臨床，更加方便，也利于中醫(yī)藥的推廣應(yīng)用。舒腦欣滴丸作為常用理氣活血?jiǎng)軌蛴行Ц纳蒲摗⒀鲎C，促進(jìn)腦部血液循環(huán)及代謝。張軒等[14]在血管性認(rèn)知障礙患者中采用舒腦欣滴丸治療，有效改善了患者認(rèn)知功能。

2.2 針灸治療

針灸是具有鮮明中華民族文化特征的療法，包括針灸理論、經(jīng)絡(luò)學(xué)、針灸技術(shù)等，是中醫(yī)學(xué)重要組成部分。經(jīng)絡(luò)是機(jī)體營衛(wèi)、氣血循環(huán)及運(yùn)行出入的通道，穴位則是各個(gè)經(jīng)絡(luò)通路的交匯點(diǎn)，可反映臟腑病理生理情況，也是疾病治療刺激點(diǎn)[15]。針灸主要包括針刺和艾灸，針刺法是通過不同針法，遵循“虛則補(bǔ)之、實(shí)則瀉之”的辨證原則進(jìn)行穴位刺激；艾灸法是應(yīng)用艾條、艾柱等在特定腧穴處燒灼，通過燃燒產(chǎn)生的熱力作用進(jìn)行穴位刺激，從而取得人體本身的調(diào)節(jié)反應(yīng)，起到調(diào)整臟腑陰陽平衡、改善氣血運(yùn)行及臟腑功能、防治疾病、強(qiáng)身健體等作用[16]。血管性癡呆病變部位在腦，涉及心、肝、脾、腎，臨床可以此為依據(jù)，根據(jù)患者證型進(jìn)行辨證取穴。黎帥等[17]經(jīng)數(shù)據(jù)檢索發(fā)現(xiàn)，血管性癡呆針灸治療以頭部取穴為主，督脈、膽經(jīng)、脾經(jīng)、胃經(jīng)是主要涉及經(jīng)脈，百會(huì)、四神聰、神庭、水溝、風(fēng)池等為選擇頻次最高的穴位，臨床應(yīng)以辨證、辨病相結(jié)合，近部與遠(yuǎn)部取穴相搭配。葉海森等[18]研究發(fā)現(xiàn)，采用醒腦開竅針刺法(刺激穴位為水溝、四神聰、百會(huì)、內(nèi)關(guān)、三陰交、神門)治療，可有效調(diào)節(jié)腦神經(jīng)遞質(zhì)，抑制局部氧化分壓，減輕腦實(shí)質(zhì)損傷，改善認(rèn)知功能，提升日常生活能力。譚濤等[19]以百會(huì)、神庭、水溝、內(nèi)關(guān)為主穴的調(diào)心通督針刺法治療，可有效提高患者認(rèn)知功能，增強(qiáng)臨床治療效果。

2.3 其他

中醫(yī)穴位刺激療法較多，包括穴位埋線、穴位敷貼、穴位注射等，電針作為針灸療法與現(xiàn)代技術(shù)相結(jié)合的衍生療法，在血管性癡呆治療中也發(fā)揮了巨大作用。張拯等[20]經(jīng)大鼠試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，給予血管性癡呆大鼠行針后連接電針治療儀進(jìn)行電刺激治療，能夠增強(qiáng)穴位刺激作用，改善海馬CA1區(qū)β淀粉樣蛋白1-40表達(dá)，提升學(xué)習(xí)記憶功能。

3 小結(jié)

血管性癡呆作為老年群體常見疾病，屬于涉及多種疾病的臨床綜合征，對(duì)患者日常生活影響較大。血管性癡呆以病因治療、認(rèn)知功能障礙治療及中醫(yī)治療為主，臨床可根據(jù)患者病情嚴(yán)重程度采用綜合治療，以控制危險(xiǎn)因素，減輕臨床癥狀，改善患者預(yù)后；然而，目前缺乏對(duì)血管性癡呆診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，在一定程度上影響了病情評(píng)估的準(zhǔn)確性；同時(shí)中醫(yī)藥治療以自擬方為主，缺乏現(xiàn)代藥理學(xué)研究，針灸治療選穴也無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)醫(yī)師專業(yè)能力及臨床經(jīng)驗(yàn)要求較高。因此，臨床需針對(duì)血管性癡呆及治療方法等進(jìn)行不斷研究、實(shí)踐，并做好血管性癡呆致病危險(xiǎn)因素的預(yù)防管理，以最大程度改善患者預(yù)后。