血余蛋黃油治療多柔比星脂質體致手足綜合征的療效觀察

張育榮，范善民，桑蝶

（北京市朝陽區三環腫瘤醫院內科，北京100122）

鹽酸多柔比星脂質體注射液為新型蒽環類細胞毒性抗腫瘤藥物，多項臨床研究證實，與傳統蒽環類劑型相比，在乳腺癌、淋巴瘤、卵巢癌等腫瘤治療中療效更優，且對心臟毒性更輕，推薦3～4周方案給藥劑量為30～35 mg/m2[1-4]。隨著臨床應用增多，不良反應引起廣泛關注，主要包括手足綜合征（hand-foot syndrome，HFS）、滴注反應、骨髓抑制及口腔黏膜炎。其中HFS發生率為28%，3～4度HFS發生率為1.7%，為劑量限制性毒性[5]。國內外指南針對HFS尚無確切有效的防治手段，目前多數學者選擇中西醫結合的模式進行探索研究[6]，近期本院嘗試應用中藥血余蛋黃油治療3例化療后導致HFS的患者，取得良好效果，現報道如下。

1.1病歷分析

1.1 病例1患者女性，53歲，既往無藥物過敏史，體表面積1.62 m2，2016年3月診斷為左乳浸潤性癌，ER（+）、PR（+）、HER-2（+++）、Ki67（+35%）。接受多柔比星+紫杉醇脂質體方案新輔助化療6周期，療效評價部分緩解（partial response，PR）。之后行左乳癌改良根治術，放療，靶向治療及內分泌治療。2019年2月診斷右肺門、縱隔淋巴結轉移，胸膜轉移。行多柔比星脂質體55 mg d1+曲妥珠單抗首次8 mg/kg，后續6 mg/kg d1方案治療，21 d為1個治療周期，最佳療效為PR，患者于第4周期治療后出現Ⅰ度口腔潰瘍及手足皮膚、雙側腹股溝皮膚發紅、脫皮，考慮為化療藥物引起的皮膚反應，予以尿素軟膏涂受損皮膚并口服復合維生素B，每次3片，每天3次，效果不佳，于第5周期化療后皮膚損傷加重，表現為手掌、足面、雙側腹股溝皮膚暗紅色斑塊、腫脹、局部硬結破潰、感覺遲鈍、疼痛伴行走及抓物困難，考慮多柔比星脂質體所致手足紅腫綜合征，Ⅲ度。因此，停用多柔比星脂質體，繼續服用復合維生素B，同時，給予0.9%氯化鈉溶液清潔皮膚傷面，并在受損皮膚處涂血余蛋黃油，每天3次，用藥2天后患者皮膚腫脹及疼痛癥狀減輕，之后持續好轉，2周后皮膚損害完全恢復正常，肢體活動正常，調整腫瘤治療方案為氟維司群聯合曲妥珠單抗。

1.2 病例2患者女性，44歲，既往無藥物過敏史，體表面積1.82 m2，2019年5月診斷為左乳浸潤性癌，左腋窩淋巴結轉移，ER（+，約80%強陽)，PR（+，約60%中等強陽），HER2（2+，FISH檢測無擴增），Ki67（+35%），行多柔比星脂質體60 mg d1+紫杉醇脂質體300 mg d2方案新輔助治療，21 d為1個治療周期，化療第2周期后出現Ⅰ度口服潰瘍及手足綜合征，給予口服復合維生素B，每次3片，每天3次，皮膚傷面涂尿素軟膏，效果不佳，于第3周期化療后出現Ⅱ度手足綜合征，表現為手足皮膚紅色斑癥，伴疼痛，局部小水泡。給予繼續服用復合維生素B，同時，患處皮膚用0.9%氯化鈉溶液清潔，之后涂血余蛋黃油治療，用藥第2天患者紅色質硬斑塊變軟，疼痛減輕，之后持續好轉，10 d后皮膚恢復正常，取得良好效果。推遲多柔比星脂質體治療10 d且減量至40 mg。

1.3 病例3患者女性，55歲，既往無藥物過敏史，體表面積1.65 m2，2019年5月行右乳癌改良根治術，術后病理診斷為右乳浸潤性癌Ⅲ級，腫瘤最大徑3.5 cm，腋窩淋巴結0/17，ER-，PR-，HER2-，Ki67（+20%），計劃AC-T方案輔助治療，行環磷酰胺800 mg d1+多柔比星脂質體60 mg d1方案治療，21 d為1個治療周期，第3周期化療后出現雙手足、肛周、腹股溝及會陰部皮膚紅斑、腫脹伴瘙癢，考慮多柔比星脂質體致手足綜合征，Ⅱ度。給予口服復合維生素B，患處皮膚0.9%氯化鈉溶液清潔，涂血余蛋黃油治療，每天3次，用藥第3天皮膚發紅、腫脹減輕，約2周皮膚完全恢復正常，取得較好效果。推遲多柔比星脂質體治療2周并減量至40 mg。

2 討論

血余蛋黃油為外用中藥油類制劑，由血余炭、雞子黃組成，內含多種氨基酸、維生素A、維生素D和卵磷脂，在前期臨床研究中發現粘附性好，對局部皮膚刺激性小，能減少受損皮膚滲出，改善局部營養，減輕瘡面疼痛及燒灼癥狀，促進皮膚組織再生和代謝，具有清熱潤膚、消炎止痛、收斂生肌和保護創面作用。其作用機制可能與降低皮膚創面脂質過氧化，抗氧化應激損傷，促進創面皮膚膠原合成有關[7]，臨床主要用于治療放射性腸炎、放化療后皮膚損傷、口腔潰瘍、燙傷，能促進皮膚、黏膜潰瘍愈合，并有消腫、止血、止痛之功效。

早在2008年北京中醫醫院張甘霖等[8]探討了血余蛋黃油對多柔比星致小鼠表皮潰瘍及瘡面氧化應激反應的影響，研究表明血余蛋黃油能促進皮膚潰瘍小鼠瘡面結痂，縮短皮膚愈合時間。2019年念家云等[9]報道血余蛋黃油治療既往使用重組人表皮生長因子無效的慢性放射性腸炎患者，取30 mL制成灌腸液，溫度以30℃～35℃為宜，保留灌腸治療，每天1次，灌腸10 d，研究結果證實血余蛋黃油能明顯改善腸道局部糜爛、潰瘍、出血、腹痛及腹瀉癥狀，臨床療效顯著，可達到痊愈的標準。

多柔比星脂質體致HFS一般在治療3～4個周期出現，與藥物累積劑量與用藥間隔時間有關。HFS分為4度[10]，Ⅰ度：輕度紅斑、水腫或脫皮，但不影響日常行為活動；Ⅱ度：紅斑、脫皮或水腫，有影響但可進行正常的活動（小水泡或潰瘍＜2 cm）；Ⅲ度：發燒、潰瘍或腫脹影響行走或正常行為，不能正常穿衣；Ⅳ度：擴散或局部感染并發癥或臥床不起或住院。Ⅰ～Ⅱ度HFS可通過化療藥物減量或推遲給藥時間逐漸好轉，而Ⅲ～Ⅳ度HFS建議永久停止使用多柔比星脂質體。目前針對HFS防治尚無充分的循證醫學證據，有研究者針對PLD不良反應管理發布專家共識[11-12]：其中對PLD相關的HFS給予COX-2抑制劑塞來昔布、地塞米松、維生素B6、維生素E、局部外用尿素軟霜及中醫中藥或化療期間局部冰敷可能有一定作用，減少發生率。早期判斷、患者宣教和對癥支持療法是HFS管理的關鍵因素，劑量調整和治療干預是管理的主要手段。本研究中，3例女性乳腺癌患者既往均無藥物過敏史，1例晚期姑息治療，1例新輔助治療，1例術后輔助治療，腫瘤治療有效，多柔比星脂質體無明顯心臟毒性，骨髓抑制Ⅱ度，但因出現較嚴重HFS，導致1例患者化療中斷，2例患者推遲給藥并減量，給予復合維生素B聯合尿素軟霜效果不佳，之后嘗試應用中西醫結合治療模式，在皮膚受損面涂以血余蛋黃油，起效快，用藥2 d臨床癥狀疼痛、腫脹減輕，均在2周內皮膚損傷完全恢復正常，取得良好的效果，藥物使用方便，安全性高。

目前血余蛋黃油治療化療藥物致HFS的臨床探索和研究較少，結合基礎研究和治療病例顯示，對用于皮膚黏膜損傷具有良好的效果。因此，今后可擴大樣本量、開展隨機對照研究進一步驗證其臨床療效，提供循證醫學證據。