長鏈非編碼RNA CASC9在腫瘤中的研究進展

高寧，陽柳雪

（桂林醫學院第二附屬醫院內分泌科，廣西 桂林 541199）

人類基因組序列轉錄產生的RNA 中僅有不到2%能編碼蛋白，大部分不能編碼蛋白的RNA 被稱為非編碼RNA（noncoding RNA，ncRNA）[1]。ncRNA 中大多數為長鏈非編碼 RNA（longnon-coding RNA，lncRNA）[2]。 lncRNA 指 長 度 200～100 000個核苷酸的RNA分子，參與多種細胞內調控過程[3-4]。越來越多的證據表明，長的非編碼RNA（lncRNA）在腫瘤發生中起重要作用[5-6]。對lnc RNA 的深入研究有可能幫助闡明癌癥發生發展的復雜機制。LncRNA 已成為癌癥研究的重點。研究發現，與癌癥相關的候選基因9（cancer susceptibility candidate 9，CASC9）在食管癌、喉癌、胃癌、乳腺癌、肺癌等惡性腫瘤中起促進腫瘤發展的作用。本文重點就近年來CASC9的研究進展做一綜述。

1 lncRNA CASC9的簡介

LncRNA CASC9 是長約1 500 個核苷酸的長鏈非編碼RNA，CASC9 位于染色體8q21.13 上，相對于最接近的蛋白質編碼基因HNFG4（肝細胞核因子4γ）和CRISPLD1，它的轉錄方向相反，但其功能仍知之甚少。近年來越來越多的研究發現CASC9在腫瘤的發生、發展中起重要的作用。

2 lncRNA CASC9與惡性腫瘤

2.1 CASC9與頭頸部惡性腫瘤 頭頸部腫瘤是一組發生于頭頸部組織的惡性腫瘤，由于解剖位置的特殊性，造成臨床上治療難度增加。Su等[7]發現CASC9在鼻咽癌（NPC）組織中高表達，并通過調節低氧誘導因子1α（HIF1α）參與鼻咽癌細胞的糖代謝和腫瘤生成，與癌癥患者的不良預后相關。CASC9的下調顯著抑制NPC癌細胞的生長。

楊凱等[8]檢測101 例口腔鱗狀細胞癌（OSCC）組織中CASC9的表達并行臨床相關性和生存分析發現，CASC9在OSCC組織和細胞中高表達，且CASC9表達水平與患者臨床分期、腫瘤大小和頸部淋巴結轉移呈顯著正相關。同時沉默CASC9后，OSCC 細胞增殖、遷移和侵襲能力明顯減弱。同時，Chen等[9]的研究分析與OSCC相關的lncRNA譜，驗證在OSCC組織中上調并與患者存活時間相關的CASC9的潛在功能。

Chen 等[10]發現高水平 CASC9 與舌鱗狀細胞癌（TSCC）患者預后不良相關。CASC9表達與miR-423-5p表達呈負相關，其可能通過海綿化miR-423-5p調節細胞活性，CASC9沉默可顯著抑制TSCC細胞的細胞增殖、遷移和侵襲。

在CASC9 與喉癌的研究中[11]，喉癌組織和細胞中CASC9和GLUT-1的表達高于鄰近組織和細胞，并且CASC9可能通過調節GLUT-1 促進喉癌細胞的增殖和轉移。CASC9 沉默后細胞增殖和遷移受到抑制，且CASC9 沉默后細胞凋亡率增加。頭頸部惡性腫瘤中約90%為鱗狀細胞癌，研究發現CASC9 在頭頸鱗狀細胞癌中表達增加，提示CASC9可用作頭頸鱗狀細胞癌的有價值的生物標志物[12]。

最近有學者研究發現，CASC9表達在人甲狀腺乳頭狀癌（PTC）組織和細胞中增加，CASC9 通過調節miR-488-3p/ADAM9途徑促進PTC的惡性表型，CASC9的過表達提高PTC細胞的增殖、遷移和侵襲[13]。

2.2 CASC9 與食管癌 食管癌是最常見的消化道腫瘤之一，嚴重威脅人們的生命健康。CASC9作為致癌基因參與食管癌的侵襲轉移被Pan等[14]首次報道。進一步研究[15-16]證實CASC9 在食管癌中的過表達，CASC9 通過負調控促凋亡蛋白PDCD4 促進食管癌細胞生長，其表達與腫瘤的大小和TNM 分期呈正相關。敲低CASC9引發食管癌細胞的G1期阻滯，抑制ESCC細胞的遷移和侵襲。此外，CASC9可通過與CREB結合蛋白相互作用參與食管癌的遠處轉移[17]，提示CASC9是ESCC診斷和預后的生物標志物。

2.3 CASC9 與胃癌 消化道腫瘤是我國最常見的惡性腫瘤，嚴重威脅人們的生命健康[18]。由于缺乏特異性的診斷指標，胃癌的早期診斷十分困難。Shang 等[19]發現高CASC9表達水平與胃癌（GC）侵襲性病理特征有關，可能是調節GC細胞增殖和侵襲的潛在致癌基因。此外，過表達的CASC9參與胃癌細胞紫杉醇的化療耐藥。Fang等[20]進一步研究證明，CASC9 在 GC 組織和 GC 細胞中上調，高 CASC9 表達與 TNM分期和淋巴結轉移呈正相關。CASC9 可與BMI1 相互作用，沉默CASC9 會降低BMI1 表達，從而促進體內GC 細胞的凋亡并抑制體內腫瘤的生長。近年來，有學者報道CASC9 通過調節P-gp 的表達影響胃癌細胞的惡性增殖、抗凋亡和化療抵抗[21]。

2.4 CASC9與結直腸癌 lncRNA是結直腸癌（CRC）進展的關鍵調節劑。Ding等[22]研究發現其在CRC組織中顯著上調，且CASC9通過降低miR-193a-5p的表達水平間接調控erb-b2受體酪氨酸激酶2的表達促進CRC細胞的惡性表型。Luo等[23]研究發現，CASC9和CPSF3可以協同調節CRC細胞的生長，較高的CASC9 水平與患者晚期TNM 分期、不良預后有關。敲低CASC9可以在體內和體外抑制CRC細胞的生長并促進其凋亡。提示CASC9是有希望的CRC和CASC9-CPSF3-TGFβ2軸的患者的預后預測指標，是CRC治療的潛在靶點。

2.5 CASC9與肝癌 Klingenberg等[24]報道CASC9在肝癌中的表達顯著升高，CASC9 通過激活AKT 增強HCC 細胞的存活和增殖，其表達水平與腫瘤大小、TNM 分期和淋巴結轉移正相關[25]。Gramantieri 等[26]研究結果表明，CASC9 在肝癌衍生的外泌體中上調，較高的循環CASC9水平與手術后腫瘤的大小和肝癌復發相關。與Klingenberg等[25]不同的是，在肝癌細胞中觀察到CASC9抑制后的增殖速率無任何差異。

2.6 CASC9與肺癌 肺癌是全球范圍內與癌癥相關的死亡的主要原因。CASC9在肺癌組織中過表達[27-29]，CASC9表達增加還與腫瘤大小、分期、淋巴結轉移和不良預后有關，且CASC9 促進肺癌細胞的生長通過調節上皮-間質轉化（EMT）相關的增殖和代謝蛋白表達水平[27]。可能通過CASC9/HIF-1α 影響肺癌進展，抑制CASC9 可抑制肺癌細胞的增殖、遷移、侵襲和EMT[29]。非小細胞肺癌（NSCLC）患者的表皮生長因子受體（EGFR）突變可以被吉非替尼等EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）靶向治療。CASC9 在對吉非替尼耐藥的NSCLCPC9G細胞株中的表達上調，其敲低可增加PC9G細胞對吉非替尼的敏感性[30]。

2.7 CASC9 與乳腺癌 乳腺癌（BC）是女性最常見的惡性腫瘤。Jiang 等[31]研究發現，過表達的CASC9 參與乳腺癌細胞阿霉素的化療耐藥，CASC9敲低可顯著抑制耐藥性乳腺癌細胞的生長和轉移，并降低阿霉素的半數最大抑制濃度。進一步的研究證實CASC9表達在BC細胞系中明顯上調，其促進乳腺癌細胞增殖并抑制細胞凋亡[32]。以上研究提示CASC9 可作為乳腺癌新型治療靶點和潛在的診斷標志物。

2.8 CASC9 與其他腫瘤 CASC9 上調促進卵巢癌細胞的增殖、遷移和侵襲，并在體內加速腫瘤的生長，其可能通過靶向CASC9/miR-758-3p/LIN7A 軸促進癌細胞的增殖、遷移和侵襲[33]。Zhang等[34]研究報道CASC9在宮頸癌組織和細胞系中高表達，其高水平表達預示宮頸癌患者預后不良。CASC9在膀胱癌中也顯著過表達，在純膀胱鱗狀癌（SCC）中尤其強烈[12]。在CASC9 與神經膠質瘤的研究中發現，CASC9 通過使miR-519d 海綿化促進轉錄致癌因子STAT3 表達，而STAT3 則激活CASC9轉錄，形成CASC9/miR-519d/STAT3的正反饋回路促進腫瘤的發展[35]。這一新發現為神經膠質瘤提供潛在的治療靶標。

3 小結與展望

綜上所述，CASC9 在大多數惡性腫瘤中呈高表達，是預后不良的指標之一。因此，CASC9可能成為各種惡性腫瘤新的治療靶點和預后標記物。但目前關于CASC9 對惡性腫瘤調控作用的具體機制尚不清晰，仍需要更多的工作以揭示CASC9的致癌作用的機制。