凝血纖溶標志物的臨床研究進展

張靜會，岳福仁（通信作者）

天津市寶坻區人民醫院檢驗科 （天津 301800）

臨床上將血液中異常物質在血管壁沉積，造成血管閉塞或發生狹窄而導致的一類疾病稱之為血栓性疾病。而血栓形成主要是因各種因素在血液循環過程中，血管壁上附著有形成分，且將體內的凝血及抗凝系統激活，最終導致抗凝與凝血系統異常，造成諸多的有形成分在顯露的內皮細胞下膠原處附著，致使血管壁阻塞或狹窄，血液循環異常，引發血栓，對患者的身體健康造成不利的影響［1-2］。隨著醫學技術的不斷進步，血栓與凝血纖溶標志物研究不斷進展，其在血栓性疾病的診斷中發揮重要的作用。血栓在形成過程中，血栓內皮細胞生成及分泌諸多物質，如凝血酶-抗凝血酶復合物（thrombin-antithrombin complex，TAT）、纖溶酶-α2纖溶酶抑制物復合物 （α2-Plasmininhibitor-Plasmin Complex，PIC）、血栓調節蛋白（thrombomodulin，TM）等，對血栓性疾病的診斷具有重要的指導作用［3］。相關報道指出，對于血栓性疾病的檢測，國內外已開展較多的研究，特別是新化學發光法的問世，將在臨床上具有廣闊的前景［4］。現就凝血纖溶標志物的臨床研究進展進行綜述。

1 凝血酶-抗凝血酶復合物（TAT）

凝血酶主要是凝血酶原在鈣離子的參與下被激活而生成的一種復合物，正常情況下，體內凝血酶生成量較少，當生成后可在短時間內結合抗凝血酶，形成TAT而滅活。在血栓性疾病中，血栓形成與凝血酶參與的凝血級聯反應的過度激活相關，對凝血酶水平進行測定，可體現凝血系統的狀況，但因凝血酶生成后，其迅速與血液中的其他物質發生作用消失，故臨床上無法準確測定凝血酶含量［5］。而TAT是凝血酶結合抗凝血酶生成的復合物，當體內其水平上升時，表示凝血酶生成及凝血酶活性升高，可較為準確地反映早期凝血功能異常，屬于凝血酶生成早期的標志物之一。鐘曉紅等［6］研究結果顯示，110例房顫患者中，血栓形成或栓塞患者為23例（20.91%），其中房顫患者血漿TAT、D-二聚體（D-Dimer，D-D）水平較健康組高，且血栓陽性組血漿TAT、D-D水平高于血栓陰性組，抗凝血酶-Ⅲ（antithrombinⅢ，AT-Ⅲ）活性房顫患者血栓陽性組與房顫患者血栓陰性組均低于對照組，表明房顫患者發生血栓時，其具有較高的外周血TAT、D-D水平，較低的AT-Ⅲ含量，提示患者處于血液學的高凝狀態，可有效預測房顫患者血栓栓塞危險性。

2 纖溶酶-α2纖溶酶抑制物復合物（PIC）

纖溶酶屬于纖溶系統的核心，若身體存在血栓，纖溶系統將被激活，起到溶解血栓的效果，其生成表示纖溶系統活性出現亢進現象，且纖溶酶生成后可迅速按照1：1的比例結合特異性抑制劑，生成復合物PIC，故臨床上對纖溶酶含量的測定存在一定的難度。PIC是纖維蛋白溶解真實狀態的靈敏標志物，在血栓性疾病中，臨床上為更好掌握身體纖溶、凝血系統的狀態，進行PIC測定，其對于血栓性疾病的診斷、治療方案的制定以及預后效果等方面，具有一定的指導作用。付陽等［7］選取118例肺癌術后靜脈置管患者，其中29例肺癌血栓栓塞患者（血栓組），89例無血栓栓塞（非血栓組），測定血栓調節蛋白（TM）、TAT、PIC、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝 血 酶 時 間 （hrombin time，TT）、纖維蛋白原 （fibrinogen，FIB）、ATⅢ、纖維蛋白（原）降 解 產 物 （fibrin or fibrinogen degradation product，FDP）、D-D的水平，結果顯示，在肺癌術后靜脈置管患者中，血栓組TM、TAT、PIC、D-D、FDP水平高于非血栓組，表明凝血和纖溶活性在肺癌術后置管患者體內出現增強現象，對其實施早期監測，可預防血栓的發生，降低術后血栓并發癥發生風險。血液與受損血管壁之間的相互作用是引發腦梗死發生的基礎，各種因素造成血管內皮下組織顯露，均可將血小板與凝血系統激活［8］。袁磊［9］研究結果顯示，386例急性缺血性腦卒中患者中，263例被檢測到Ⅷ因子水平上升，Ⅷ因子上升患者腦血栓復發率高于正常患者，且神經功能障礙更嚴重，經Logistic多因素回歸分析，Ⅷ因子水平增加有顯著意義，其表明Ⅷ因子水平增加，可作為診斷急性腦梗死患者腦血栓復發的危險因素。

3 血栓調節蛋白（TM）

TM主要分布在血管內皮細胞表面的跨膜蛋白中，正常情況下，血漿中TM水平較低，若血管內皮細胞發生損傷，可提高TM水平。在血栓性疾病發生的過程中，血管內皮細胞逐漸被破壞，TM被釋放并進入血液中，故血漿中TM含量可反映血管內皮細胞受損程度，對血栓疾病的診斷起到一定的指導作用。張蕾等［10］研究結果顯示，與對照組健康人員比較，肺部良性疾病組血漿D-D水平上升，肺癌組血漿TM、TAT、PIC水平增高，且肺癌組血漿TM、TAT水平高于肺部良性疾病組，表明肺癌患者的凝血及纖溶系統出現異常，在血栓形成過程中，TM、TAT、PIC較為靈敏，是診斷肺癌患者血栓前狀態的有效指標。

4 組織纖溶酶原激活物-纖溶酶原激活抑制劑-1復合物（t-PAI-C）

組織型（tissue type plasminogen activator，t-PA）與尿激酶型（uridylyl phosphate adenosine，u-PA）是纖溶酶原激活劑（plasm：nogen activator，PA）的兩種類型，t-PA最早被發現是在哺乳動物的組織中，且當血管受到一定損傷時，其被釋放進入血液中，之后對纖溶酶原進行選擇性作用，促使其轉化成纖溶酶，并對纖維蛋白起到溶解作用。PAI屬于PA的特異抑制劑，其是絲氨酸蛋白酶抑制劑的主要組成部分，且對纖溶系統起到一定的調節作用。程永紅等［11］研究結果顯示，深靜脈血栓 （deep vein thrombosis，DVT）組、有癥狀組的血漿t-PA水平低于無DVT組，血漿纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）、血管性血友病因子抗原（von willebrand factor，vWF：Ag）和D-D水平上升；與DVT組比較，有癥狀組血漿t-PA水平降低，PAI-1、D-D和vWF：Ag水平升高；DVT組與有癥狀組的t-PA、PAI-1和vWF：Ag水平和D-D水平具有一定的相關性，表明血漿中t-PA、PAI-1、D-D、vWF：Ag含量，可預測下肢關節置換術后DVT的發生情況，評估疾病的發展。

5 纖維蛋白（原）降解產物（FDP）、D-二聚體（DD）

FDP是血液循環過程中纖溶酶對纖維蛋白（原）進行作用而產生的一種降解產物；D-D則是已交聯纖維蛋白的降解產物，其可體現身體內凝血系統的活性與纖維蛋白的形成狀態，當其水平上升，表示體內纖溶活性增強，若繼發性纖溶亢進，FDP與D-D的水平均增加。施曉成等［12］研究結果顯示，230例患者中，有37例存在下肢DVT，且血栓組術前、術后D-D、FDP、FIB水平均高于非血栓組，表明凝血和纖溶指標的檢測，對下肢DVT的篩查和診斷具有一定的指導作用。組織與血漿中凝血因子水平升高或活性增強，纖溶活性減弱，可導致DVT的發生，特別是下肢DVT，若不能及時予以治療，可對患者的生命安全構成較大的威脅。雷澤愷等［13］研究結果顯示，選取116例疑似DVT癥狀的患者，按照影像學顯示，分為DVT組、非DVT組，分別為50例、66例，對照組為20例體檢健康人員，測定其血漿D-D、凝血因子（Coagulation FactorⅧ，ⅩⅢ）水平，結果顯示DVT組D-D、F（ⅩⅢ）含量均較非DVT組與對照組高，且F（ⅩⅢ）、D-D單獨檢測的陽性預測值、靈敏度、特異度均低于聯合檢測，表明F（ⅩⅢ）抗原水平聯合D-D檢測，在早期深靜脈血栓的診斷中，具有較高的診斷價值。

綜上所述，對上述指標進行檢測，可對血管內皮損傷程度、凝血、纖溶系統的激活程度進行綜合評估，進而預測血栓形成的危險性，且凝血、纖溶相關指標的準確度較高，可為血栓性疾病的診斷及治療提供可靠的依據。