局部進展期直腸癌新輔助放化療策略的選擇及研究進展

解放軍總醫院第一醫學中心 放射治療科，北京 100853

引言

直腸癌是常見惡性腫瘤之一，2015年我國結直腸癌發病率位于惡性腫瘤的第三位、惡性腫瘤死亡率的第五位[1]，隨著生活方式的改變，發病率呈上升趨勢。早期直腸癌癥狀隱匿，確診時多為進展期，手術切除是直腸癌主要的治療手段。由于盆腔結構復雜、手術空間小，局部進展期直腸癌（LocalIy Advanced Rectal Cancer，LARC）患者完整手術切除難度較大、保肛率低、局部復發率及并發癥發生率高，因此臨床上主要采用以手術為主、輔助放化療的綜合方案進行治療[2]。

目前LARC標準治療模式為術前同步放化療（Chemradiotherapy，CRT）或短程術前放療（Short-Course Preoperative Radio-Therapy，SCRT）+全直腸系膜切除術±輔助化療[3-5]，該治療模式較術后放化療顯著提高保肛率、降低局部復發率，卻未顯著改善長期生存[6]，主要原因為新輔助放化療后術后全身化療依從性差、完成率低、全身化療不足。另一方面，目前LARC的治療功能與療效并重，傳統CRT治療模式下的腫瘤完全緩解率為20%左右[7]，為低位、極低位直腸癌患者帶來的保肛獲益遠遠不夠，因此國內外開展了一系列臨床研究，以下針對LARC不同治療模式進行概述。

1 增加同步放化療強度，使腫瘤進一步退縮

1.1 增加同期化療強度

目前各大指南推薦卡培他濱或5-FU單藥作為術前長程放療的最佳同期化療用藥，在此基礎上增加其他化療或靶向治療藥物是否能提高療效，正在研究中。

STAR-01等多項Ⅲ期臨床研究在5-FU或卡培他濱基礎上增加奧沙利鉑探究其是否獲益，STAR-01和NSABP R-04研究結果顯示[8-9]，單藥組與加奧沙利鉑組獲得的病理完全緩解（Pathologic Complete Response，pCR）率無顯著差異，但加奧沙利鉑組毒副反應明顯增加。而ACCORD、CAO/ARO/AIO-04研究結果顯示[10-11]，聯合奧沙利鉑組較未聯合組pCR率占優，其中ACCORD研究加奧沙利鉑組3度以上毒性反應增加，而CAO/ARO/AIO-04研究結果顯示加奧沙利鉑組3～4度反應并未增加。如何篩選出聯合奧沙利鉑方案同步放化療獲益人群，以及奧沙利鉑給藥方式及劑量，值得繼續探索，目前的研究證據不推薦奧沙利鉑進入直腸癌術前同步化療標準方案。

伊立替康是結直腸癌化療常用藥物，該藥突出不良反應為腹瀉，與同步放療聯合應用，可增加消化道毒性。RTOG 0247研究比較了伊立替康與奧沙利鉑聯合卡培他濱同步放化療的療效，該研究近期療效結果提示伊立替康組的pCR率明顯低于奧沙利鉑組，兩組間的毒性反應類似[12]。但該研究的長期隨訪結果顯示[13]，伊立替康組的4年DFS率及OS率明顯高出奧沙利鉑組。國內開展的CinClareⅢ期臨床研究[14]在UGT1A1基因型指導下，對比了以卡培他濱為基礎的新輔助化放療±伊立替康的療效，納入中低位局部晚期直腸癌患者360例，隨機分為對照組（CapRT）及試驗組（CapIriRT），試驗組較對照組pCR率顯著提高（30.8%vs.17.5%，P=0.001），3～4級毒性反應的發生率也明顯增加，但均在可接受范圍內。對中國人群而言，聯合伊立替康的新輔助放化療是安全可行的。

西妥昔單抗和貝伐單抗已被證實應用于轉移性結直腸癌患者可獲益，但聯合應用于LARC的CRT階段的療效目前仍不明確。一項回顧分析結果顯示[15]，LARC聯合西妥昔單抗CRT的I、II期臨床研究雖然毒性反應可耐受，但未能提高腫瘤緩解率，尤其是pCR率。楊曉琳等[16]的研究對比了RAS野生型LARC患者CRT±西妥昔單抗的療效，結果顯示研究組較對照組的pCR率明顯提高，但兩組間2年DFS、OS未見顯著差異。Salazar等[17]的隨機Ⅱ期研究對比CRT±貝伐單抗療效，結果顯示CRT+CAP+BAV組較CRT+CAP組獲得更多腫瘤降期，兩組間pCR率未見顯著差異。我國中山大學腫瘤防治中心開展的奧沙利鉑和卡培他濱聯合貝伐單抗加放療的新輔助方案治療LARCⅡ期的臨床研究結果顯示[18]，加貝伐單抗組獲得較高的pCR率，但也增加了吻合口瘺的風險，因此該方案不推薦為常規治療方案。如何篩選新輔助放化療聯合靶向治療的獲益人群，有待進一步的臨床研究。

近年來，具有代表性的PD-1/PD-L1類免疫檢查點抑制劑在多種實體腫瘤治療中取得了令人矚目的成功，在腸癌中具有微衛星高度不穩定性或錯配修復缺陷的患者對免疫檢查點抑制劑敏感[19]。2019 ASCO大會中公布的一項標準長程同步放療聯合5個周期的納武利尤單抗術前新輔助治療LARC的研究結果顯示[20]，微衛星穩定型LARC患者的pCR率達30%，微衛星高度不穩定型患者pCR率達到60%，對于PD-L1≥1%且CD8效應Treg≥2的患者pCR率可高達83%。我國張濤教授將一項SCRT聯合奧沙利鉑和卡瑞利珠單抗新輔助治療后延遲手術治療LARC的單臂II期的臨床研究[21]在2021年ASCO GI會上進行壁報交流，結果顯示總pCR率為48%，保肛率為89%，免疫相關AE主要在1～2級。免疫治療在早期新輔助治療中表現突出，能否改善長期生存，有待長期生存隨訪的結果。

1.2 間隔期鞏固化療或全程新輔助治療

有學者認為新輔助放化療與手術之間的等待間隔期加入鞏固化療可提高LARC患者pCR率，從而轉換為生存獲益。美國和加拿大的17家機構進行的Ⅱ期非隨機研究[22]，探討LARC在同步放化療結束至手術前間隔期分別加入2、4、6個周期的mFOLFOX6方案鞏固化療來提高pCR率。結果顯示隨著加入化療周期的增加，pCR率也逐步增加，各組發生的3～4級毒性反應和手術相關并發癥均在可接受范圍。該研究的Ⅲ期臨床試驗正在進行中，結果值得期待。

將術后的輔助化療提到術前進行，是否在增加患者的依從性的同時降低遠處轉移，由此提出全新輔助治療（Total Neoadjuvant Therapy，TNT）的概念。TNT主要有兩種模式，一種是新輔助化療（Neoadjuvant Chemotherapy，NAC）在CRT前，即NAC-CRT模式，另一種是NAC在CRT后的CRT-NAC模式，還有研究采用“三明治”型新輔助治療模式，即依次進行誘導化療、同步放化療和間隔期化療，再進行手術。西班牙的GCR 03研究采用NAC-CRT模式，在CRT前，進行4個療程的卡培他濱聯合奧沙利鉑治療，然后實施手術，術后不進行化療，結果顯示該模式的毒性更低，同時未影響PFS和OS。2015年美國國立綜合癌癥網絡指南已經將這種誘導化療的方案納入可供選擇的治療模式。德國CAO/ARO/AIO-12研究[23]隨機對照比較了CRT-NAC和NAC-CRT，結果表明在獲得pCR上CRT-NAC模式優于NAC-CRT模式（25%vs.17%），也證實了CRT-NAC模式能改善pCR，該研究長期隨訪還在進行中。最新的幾項III期研究表明，SCRT-NAC可能也能獲得與LCCRT相似的結果。歐洲RAPIDO研究[24]將患者隨機分為標準組（CRT+手術+輔助化療）和試驗組（SCRT-NAC+手術），兩組數據顯示試驗組患者依從性好，且新輔助化療組毒副作用較輔助化療組輕，試驗組3年疾病相關治療失敗率和遠處轉移率均顯著降低，兩組局部復發率和總生存率未見明顯差異。

TNT是LARC可選的一種治療模式，目前關于TNT研究的數據有限，療效有待更多Ⅲ期臨床結果驗證。

1.3 增加同期放療強度

有學者認為放療劑量是腫瘤退縮程度的重要因素，增加同期放療劑量可得到更好的腫瘤消退，甚至獲得更長的生存期[25-26]。Lupattelli等[27]共入組76例T3-T4/N0-2直腸癌患者，應用SIB-IMRT技術將腫瘤局部病灶及陽性淋巴結補量至52.5～57.5 Gy/25次，口服卡培他濱同步化療，保肛率為73.6%，yPCR率為22%。新加坡的一項Ⅱ期臨床研究[28]應用SIB-IMRT技術將直腸腫瘤病變及陽性淋巴結同期補量至55 Gy，保肛率為85%，yPCR率達35%，2年OS、PFS、LR分別為90%、90%、0。另一項共納入14項研究的回顧性分析[7]，結果顯示LARC局部加量≥60 Gy，可獲得更高的pCR率，且早期毒副反應可接受。

在外照射劑量后進行直腸腔內近距離加量[29]，雖獲得較高的cCR率，但該方法致使腫瘤附近直腸黏膜受照劑量過高，導致直腸潰瘍、出血，因此后裝加量模式應慎用。

2 降低治療強度，提高生活質量

2.1 去放療化治療模式

考慮放療對外科手術并發癥及器官功能的影響，有學者提出去除LARC術前放療的觀點，單純進行全身化療取代既往標準的同步放化療。我國中山大學附屬第六醫院的FOWORC研究[30-31]共納入495例Ⅱ/Ⅲ期腫瘤距肛緣＜12 cm的直腸癌患者，按1:1:1隨機分配至三個治療組：5-FU+放療、mFOLFOX6+放療、mFOLFOX6，3組pCR率分別為14%、27.5%、6.6%（P=0.005），結果顯示單獨使用mFOLFOX術前化療，pCR率顯著低于同步放化療組，但3組間3年OS、LR、DFS未見顯著差異。該策略可能為無法耐受或拒絕放療的患者提供新選擇，目前國內外針對該熱點有多個大型研究正在進行，尚無結論。

2.2 短程放療模式

直腸癌新輔助放療的劑量分割模式主要包括長程放化療（Long-Course Chemo-Radiotherapy，LCRT）和 SCRT，都被認為是直腸癌術前放療的標準治療方案。LCRT常用放療劑量分割模式為45～50.4 Gy（1.8～2.0 Gy/次），同期聯合5-FU為基礎的化療，放化療結束后4～8周手術。SCRT劑量分割模式為5 Gy/5次，1周完成，放療后1周內手術。國外有關研究結果顯示，LCRT與SCRT相比，優勢在于腫瘤降期明顯，提高保肛率及pCR率，卻未顯著改善DFS和OS。多項Ⅲ期臨床研究顯示延長SCRT和手術之間的間歇期，可以提高pCR率。Stockholm Ⅲ期臨床研究[32-33]納入距肛門＜15 cm直腸癌，隨機分為SCRT（5×5 Gy）后1周內手術、SCRT（5×5 Gy）后4～8周手術、LCRT（25×2 Gy）后4～8周手術3組，3組的pCR率分別為0.8%、12.5%、5%。因此，適當延長間隔期是一個治療的選擇，但如何繼續優化，從而帶來遠期生存獲益，值得進一步探索。在LCRT與SCRT的選擇上，可根據患者腫瘤浸潤深度、腫瘤位置、是否存在高復發風險以及治療目的等因素進行選擇。以腫瘤縮小為目標、距肛緣5 cm以內的低位直腸癌、T4期直腸癌及MRF受累或預測CRM(+)等具有高復發風險直腸癌患者傾向于LCRT，SCRT可作為中低危直腸癌患者的一項選擇。

2.3 等待觀察策略

直腸癌放化療后獲得cCR的患者可行根治性手術或采用等待觀察（Watch and Wait，W＆W）策略。近年來W＆W治療策略受到重視，2018年國際觀察和等待數據庫首次公布了研究結果[34]，2015年4月14日至2017年6月30日期間來自15個國家47個參與機構的1009名患者被納入了數據庫，其中880例cCR患者納入本研究，中位隨訪時間為3.3年，2年復發率為25.2%，88%的復發在2年以內；880例患者中71例（8%）出現遠處轉移；5年總生存率為85%，5年疾病特異性生存率為94%。該長期生存結果與達到pCR的患者的結局相似，令人鼓舞。因此，術前放化療后經嚴格檢查及評估療效為cCR的患者可以選擇W&W策略，尤其是低位直腸癌保肛意愿強的患者，這部分患者在治療結束后應在3年內每3個月進行一次檢查，如發現局部復發可行挽救手術。

3 放療至手術時間間隔的選擇

有研究發現通過延長手術等待間期可提高pCR率，具有代表性的隨機對照試驗是1999年法國的LyonR90-01試驗[35]，研究結果顯示，放療后2周手術組的病理降期率和臨床有效率劣于6～8周組，但兩組間的保肛率、并發癥發生率、局部復發率、病死率無統計學差異。此后，多數指南建議新輔助放療后6～8周左右進行手術。也有研究結果顯示延長放療結束至手術等待時間超過某個時間點后，腫瘤退縮程度不會隨著等待時間的延長而提高。Kwak等[36]通過多中心收集了1786例中低位cT3-4N0-2M0直腸癌患者進行術前CRT，該研究將患者分為延遲手術組（CRT后＞7周）和早期手術組（CRT后≤7周），結果顯示兩組之間的降級率相似，ypCR率在5周后增加，而在10周后下降，并且延遲組顯示ypCR率顯著增加（12.3%vs.8.6%，P=0.011）。該研究結果提示手術的最佳時機是在CRT后7～10周。

綜上所述，目前 LARC術前治療策略中，多項研究數據不足以支持在新輔助化放療期間增加藥物，但伊立替康及PD-1/PD-L1類免疫檢查點抑制劑值得期待。TNT、延長手術等候間隔及提高局部放療劑量策略均不同程度的提高了腫瘤退縮，獲得更高pCR率、保肛率，治療后達cCR者，可選擇W&W策略，做到最大程度保留器官功能。SCRT后適當延長手術間隔期所獲得的療效與LCRT相似。無法耐受或拒絕放療的患者可謹慎考慮去放化療治療策略，但如何做到避免放療的同時提高治療療效，又如何從人群中篩選出獲益人群值得進一步探索及研究。LARC的治療處于療效與功能并重的時代，新治療策略的提出，為未來直腸癌的精準化、個體化治療提供更多的選擇，也需要更多臨床研究、更長的隨訪數據驗證。