右美托咪定對全麻下嚴重燒傷患者胃腸道功能的影響及機制研究進展

鄭 昊 張滿和

1.唐山市工人醫院，河北 唐山 063000；2.華北理工大學，河北 唐山 063210

右美托咪定(DEX)是一種高選擇性的α2腎上腺素能受體激動劑，研究表明，它選擇性地與α2、α1腎上腺素能受體結合的比例為1620：1；且與α2AR的親和力為可樂定的8倍。在血漿中，有94%的DEX與白蛋白和α1-糖蛋白結合，用放射性標記的DEX進行的上市前研究表明，該藥物的分布半衰期約為6分鐘，很容易通過血腦屏障和胎盤屏障，迅速且廣泛的分布于人體中。DEX主要通過肝臟的生物轉化而消除，其消除半衰期為2h，在通過葡萄糖醛酸化和細胞色素P450代謝后，主要通過尿液排泄[1]。隨著大量的研究，胃腸道作為一個獨立器官，其在外科手術后的功能變化越來越受到關注，胃腸道是人體最大的免疫器官，是人體最大的“巨噬細胞庫”，其功能變化直接影響患者預后及康復時間[2]。了解DEX對嚴重燒傷病人胃腸道的保護作用及相關機制，有助于探究其合適的給藥時機、合適的用藥劑量及用藥策略，為臨床治療重度燒傷提供更加可靠性的指導。

1 DEX與氧化應激反應

氧化應激是活性氧(ROS)的產生與消除之間的不平衡。在正常情況下，人體具有有效的抗氧化防御系統，可以對抗過多的ROS生成。但是，當機體產生過量的ROS或抗氧化防御系統受損時，就會發生氧化應激。DEX通過作用于中樞和外周神經系統的α腎上腺素能受體發揮作用，可作用于腦干血管舒縮中心突觸前α2腎上腺素能受體，這些受體激活后刺激負反饋通路，降低交感神經興奮性以及血管收縮張力。觀察發現，應用DEX能明顯降低圍術期心動過速和高血壓等心血管不良反應的發生率。此外，DEX還可以通過阻斷HPA軸的正反饋來減弱急性心理應激反應。免缺血—再灌注后給予靜脈注射DEX10μg/kg，再以10pg·(kg·h)-1持續輸注30min后，檢測顯示血清中超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)的水平增高，表明DEX通過降低總氧化水平，升高總抗氧化水平，抑制腸黏膜細胞損傷以發揮腸道保護作用。此外，DEX還可以通過調節紅細胞中谷胱甘肽過氧化物酶活性及抑制線粒體中活性氧的生成，維持巰基氧化還原系統穩態，進而保護細胞功能。

2 DEX與炎癥反應

體外研究表明，敗血癥期間DEX的抗炎作用是通過作用于α2腎上腺素能受體，引起NF-ΚB活性的抑制和TNF-α，IL-6，IL-8，HMGB1水平的降低來介導的。在腎缺血—再灌注損傷模型中，DEX降低肥大細胞蛋白酶7及蛋白酶激活受體2的濃度，減輕酪氨酸激酶磷酸化，從而抑制在炎癥因子生成中傳遞重要信號的JAK/STAT通路，減輕類癥反應。手術相關的組織損傷刺激全身性炎癥級聯反應，引起細胞因子和應激激素釋放激增，白細胞遷移至損傷部位。過度的炎癥反應不僅對傷口愈合產生有害影響，而且還被認為會引起一系列并發癥，例如術后疼痛，疲勞，心房顫動和認知功能障礙。臨床研究發現，圍手術期輸注DEX可以抑制外科手術患者腎上腺素，去甲腎上腺素和皮質醇的釋放，降低血糖，IL-6，TNF-α和C反應蛋白的水平，并增加IL-10的水平，從而減輕圍手術期患者的應激和炎癥反應。此外，炎癥因子還可以抑制免疫細胞的活性，抑制炎癥反應可以潛在的減輕免疫抑制的程度，因此，DEX可以通過降低手術患者的炎癥反應以保護免疫功能。

3 DEX與免疫反應

DEX可以通過HPA軸和抗炎通路間接減輕手術患者的術后免疫抑制，臨床研究發現，DEX可以抑制交感神經活動，減少兒茶酚胺和糖皮質激素的釋放，從而減輕手術患者免疫功能的損傷；DEX可以促進自然睡眠自然睡眠對機體穩態具有廣泛的作用，包括免疫功能的維持，身體能量的恢復和潛在內源性損傷的修復。

4 DEX與器官保護

手術創傷會引起多種應激反應，并進一步加重圍手術期炎癥和免疫抑制。巨大變化包括釋放應激激素(例如兒茶酚胺，皮質醇和血糖)和炎性介質(例如白介素和腫瘤壞死因子)以及免疫細胞(例如CD4+T細胞)的功能障礙，所有這些都可能導致對術后感染的敏感性增加，傷口愈合延遲，多器官功能障礙以及死亡率的增加。

5 DEX對燒傷患者胃腸道功能的保護作用

據報道，嚴重燒傷的患者和動物的腸道通透性均迅速而顯著提高。一旦腸道通透性增加，腔內細菌和內毒素便會穿過被破壞的腸道屏障轉移，然后通過門靜脈和淋巴管迅速擴散到遙遠的器官，例如肝、脾、肺，甚至血液系統[3]。內毒素易位最早可在燒傷后15分鐘出現，并在6小時內達到峰值。燒傷后缺血缺氧、應激、炎癥反應、免疫反應等機制均可造成胃腸道屏障功能異常，胃腸道動力障礙。其中胃腸道屏障包括機械屏障，化學屏障，生物屏障和免疫屏障?？梢钥闯鯠EX可以通過抗交感、抑制細胞凋亡、抑制氧化應激及炎癥反應等多種途徑發揮對重要臟器的保護作用。但DEX對燒傷患者胃腸道功能的保護作用報道甚少，因此探究DEX對全麻嚴重燒傷患者胃腸道功能的影響及機制并選擇出恰當的給藥方法應用于圍術期對于麻醉領域的工作者來說是一個重大的挑戰。

6 小 結

大面積燒傷后造成嚴重內環境紊亂，導致組織細胞損害，最終引發多器官功能障礙，因此保護腸黏膜屏障功能，阻止內毒素進一步移位進入血液，及早清除壞死組織并有效覆益創面，減輕全身炎癥反應，保護和支持重要器官的功能尤為重要。盡管大量實驗已經表明DEX對各重要臟器發揮不同程度的保護作用，但目前大多數臨床醫生對其具體的保護作用機制以及作用特點仍不明確。DEX對全麻嚴重燒傷患者胃腸道功能作用的總結及探索將為臨床應用DEX提供理論及實踐依據。