阿加曲班治療急性缺血性腦卒中患者的臨床研究進(jìn)展

賈玉艷

天津市武清區(qū)第二人民醫(yī)院 (天津 301725)

急性缺血性腦卒中是腦卒中最常發(fā)生的一種類型，多因局部腦組織區(qū)域缺氧、缺血壞死所引發(fā)，且發(fā)生時(shí)間并不統(tǒng)一，患者發(fā)病后以無(wú)力、肢體麻木與頭昏等癥狀為主要表現(xiàn)，30 d內(nèi)病死率為2.3%～3.2%[1]。目前，臨床醫(yī)護(hù)人員對(duì)急性缺血性腦卒中患者的處理以早期診治、預(yù)防再發(fā)及康復(fù)為主要原則，其常用的方法為抗凝治療，即通過挽救缺血半暗帶的方式改善病情，避免再灌注損傷，改善預(yù)后。阿加曲班是抗凝治療的常用藥物，屬于小分子直接凝血酶抑制劑，給藥后可迅速結(jié)合凝血酶，抑制凝血酶活性，從而抑制血栓的延長(zhǎng)，間接促進(jìn)血栓溶解，改善病情。本研究首先分析阿加曲班的藥理學(xué)特性，同時(shí)對(duì)其在急性缺血性腦卒中患者治療中的應(yīng)用進(jìn)行分析。

1 阿加曲班的藥理學(xué)特性

阿加曲班是常用于治療腦血管疾病患者的抗凝藥，也是直接凝血酶抑制劑中化學(xué)合成的小分子制劑的代表藥物。阿加曲班可與凝血酶活性位點(diǎn)進(jìn)行可逆性結(jié)合，從而抑制凝血酶催化及其誘導(dǎo)的反應(yīng)而發(fā)揮抗凝血作用，具體的藥理學(xué)特性主要包括如下幾點(diǎn)：(1)阿加曲班是一種選擇性的凝血酶抑制劑，對(duì)凝血酶具備高度親和性，同時(shí)對(duì)其他絲氨酸蛋白酶抑制作用小；(2)阿加曲班分子量小，可以通過血栓柵欄進(jìn)入到血栓內(nèi)部，對(duì)已結(jié)合纖維蛋白的凝血酶進(jìn)行滅活；(3)阿加曲班半衰期短，僅為39～51 min，并具備劑量耐受性良好等特點(diǎn)，停藥后患者的凝血參數(shù)一般在2～4 h后恢復(fù)到基線水平，且在一定劑量范圍內(nèi)使用不良反應(yīng)發(fā)生率低；(4)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞功能進(jìn)行調(diào)節(jié)，進(jìn)而下調(diào)引發(fā)炎癥、血栓的細(xì)胞因子；(5)抑制凝血酶介導(dǎo)的血管收縮作用，改善側(cè)支循環(huán)，防止患者遠(yuǎn)端小血管堵塞[2]。

2 阿加曲班治療急性缺血性腦卒中患者的臨床研究

2.1 阿加曲班的臨床療效

雖然，急性缺血性腦卒中患者入院后以溶栓治療為首選手段，但部分患者發(fā)病至入院時(shí)間已超過溶栓時(shí)間窗，或少數(shù)患者在溶栓治療后梗死復(fù)發(fā)。隨著研究力度的不斷加大，抗凝治療急性缺血性腦卒中患者的療效引起了臨床的高度關(guān)注，尤其是阿加曲班作為抗凝血酶抑制劑，對(duì)血凝塊的結(jié)合具有抑制作用，并且有利于溶解凝血酶，目前已在急性缺血性腦卒中患者抗凝治療中得到廣泛應(yīng)用。據(jù)相關(guān)研究報(bào)道，40例急性缺血性腦卒中患者應(yīng)用阿加曲班治療，結(jié)果顯示患者總有效率達(dá)82.50%，且BI評(píng)分顯著提升，說(shuō)明阿加曲班應(yīng)用于急性缺血性腦卒中患者的療效顯著[3]。分析得出這一結(jié)果的原因，阿加曲班靜脈給藥后易透過患者血腦屏障，抑制血栓凝血酶與血液循環(huán)，促進(jìn)抗凝作用的充分發(fā)揮，使患者腦血流與腦組織神經(jīng)功能得以改善。

2.2 阿加曲班對(duì)神經(jīng)功能的影響

抗凝血酶作用是阿加曲班具備的主要藥理特性，其抗凝血作用可對(duì)凝塊結(jié)合凝血酶進(jìn)行可逆性抑制，使血小板-白細(xì)胞的聚集、血小板表面P-選擇素的表達(dá)得以降低，為側(cè)支循環(huán)的建立創(chuàng)造有利條件，輔助改善患者的神經(jīng)功能。在相關(guān)研究中，134例急性缺血性腦卒中患者采用阿加曲班治療，結(jié)果顯示，患者治療30 d后，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分顯著低于治療前，說(shuō)明該藥物在改善急性缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能上效果理想，可能是阿加曲班可抑制患者血管粥樣硬化，促進(jìn)血小板活性，改善腦血管血流動(dòng)力學(xué)，在一定程度上提高了患者的神經(jīng)功能[4]。

2.3 阿加曲班對(duì)血小板功能的影響

急性缺血性腦卒中患者的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，通常是不同的病理生理過程共同參與而導(dǎo)致發(fā)病。有研究報(bào)道，患者微血栓產(chǎn)生時(shí)，凝血酶在纖維蛋白的作用下會(huì)被網(wǎng)羅于血栓中，此時(shí)血栓凝血酶的生理活性不受影響[5]。在血栓溶解后，諸多凝血酶的釋放將會(huì)導(dǎo)致血液處于高凝狀態(tài)，甚至?xí)?dǎo)致患者治療后血管再閉塞，從而增加治療難度。阿加曲班作為低分子量凝血酶抑制劑，在治療過程中可借助血腦屏障直接抑制血液循環(huán)中的凝血酶，故具有理想的抗凝效果。在相關(guān)研究中，45例急性缺血性腦卒中患者接受阿加曲班治療，結(jié)果顯示，治療7 d后患者血小板計(jì)數(shù)顯著下降，且部分凝血酶原時(shí)間較治療前縮短，說(shuō)明阿加曲班可改善患者血小板功能，可能是阿加曲班與凝血酶的結(jié)合對(duì)患者機(jī)體凝血酶活性具有抑制作用，待凝血酶濃度下降時(shí)，誘導(dǎo)因子會(huì)在活化部分血小板的作用下充分被釋放，促進(jìn)血小板的聚集[6]。

2.4 阿加曲班對(duì)炎癥介質(zhì)的影響

急性缺血性腦卒中的發(fā)生離不開多因素的作用，尤其是炎癥反應(yīng)可使患者腦組織缺血梗死范圍不斷增加，促使缺血再灌注損傷，誘導(dǎo)遲發(fā)性神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，其中白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、白細(xì)胞介素-8(interleukin-8，IL-8)與腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)在這一過程中均發(fā)揮著重要作用。比如，IL-6可通過增加腦血管內(nèi)膜細(xì)胞黏附分子水平，加快血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡速度；IL-8對(duì)T淋巴細(xì)胞具有誘導(dǎo)作用，可從中刺激γ-干擾素的釋放，聚集中性粒細(xì)胞后產(chǎn)生氧化代謝產(chǎn)物，導(dǎo)致患者血管內(nèi)皮細(xì)胞受損；TNF-α可在一定程度上提高機(jī)體微血管內(nèi)皮表面白細(xì)胞黏附性，同時(shí)對(duì)組織纖溶酶原激活物的合成、釋放產(chǎn)生抑制作用，進(jìn)而改變纖溶功能及血管微環(huán)境[7-8]。據(jù)相關(guān)研究報(bào)道，59例急性缺血性腦卒中患者在常規(guī)治療、靜脈溶栓治療基礎(chǔ)上加用阿加曲班，結(jié)果顯示，患者治療14 d后IL-6、IL-8、TNF-α水平均低于治療前，說(shuō)明阿加曲班可對(duì)炎癥介質(zhì)進(jìn)行抑制，從而減輕患者梗死灶的炎癥反應(yīng)，使其神經(jīng)功能得到顯著改善[9]。

2.5 阿加曲班對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響

急性缺血性腦卒中的發(fā)生、進(jìn)展與血流動(dòng)力學(xué)具有密切相關(guān)性，即血流動(dòng)力學(xué)可使患者微循環(huán)功能發(fā)生障礙，并促進(jìn)血栓形成，損傷血管內(nèi)皮，進(jìn)而誘發(fā)急性缺血性腦卒中，故了解患者血流動(dòng)力學(xué)變化情況，有助于判斷病情與預(yù)后[10-11]。相關(guān)研究中，40例急性缺血性腦卒中患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用阿加曲班，結(jié)果顯示，患者治療后血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)[紅細(xì)胞聚集指數(shù)、血漿黏度與全血黏度(低切、高切)]均低于治療前，說(shuō)明應(yīng)用阿加曲班治療急性缺血性腦卒中患者，有助于改善其血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，但部分患者應(yīng)用該藥物治療后可能血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)水平低于正常水平，甚至存在出血傾向，醫(yī)護(hù)人員在治療時(shí)應(yīng)予以高度關(guān)注[12]。

2.6 阿加曲班治療的安全性

急性缺血性腦卒中的發(fā)生通常是因?yàn)榛颊吣X血管中血栓脫落，直接堵塞腦部血管，導(dǎo)致腦組織缺氧、缺氧而壞死，甚至?xí)豢赡娴負(fù)p傷患者神經(jīng)系統(tǒng)[13-14]。與此同時(shí)，動(dòng)脈粥樣硬化也是急性缺血性卒中發(fā)生的高危因素之一，在治療時(shí)改善患者動(dòng)脈粥樣硬化也是一項(xiàng)極為重要的環(huán)節(jié)。以往應(yīng)用低分子肝素鈉對(duì)急性缺血性腦卒中患者進(jìn)行治療，其主要是通過刺激內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)組織因子凝血途徑抑制物的釋放而預(yù)防靜脈血栓的形成，然而大部分患者在采用低分子肝素鈉治療后易發(fā)生不良反應(yīng)。阿加曲班對(duì)凝血酶活性抑制效果良好，與凝血酶結(jié)合后可產(chǎn)生理想的抗凝作用。相關(guān)研究中，33例急性缺血性腦卒中患者(觀察組)應(yīng)用阿加曲班治療，而33例患者應(yīng)用低分子肝素鈉治療，結(jié)果顯示，觀察組神經(jīng)功能改善程度優(yōu)于對(duì)照組，且不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，說(shuō)明阿加曲班治療急性缺血性腦卒中患者安全性高，可減輕不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，可能是阿加曲班需要結(jié)合凝血酶催化位點(diǎn)發(fā)揮抗凝作用，且藥物半衰期短，連續(xù)治療3 d后血液濃度上升呈穩(wěn)定狀態(tài)，不存在蓄積性，故不會(huì)對(duì)患者身心狀態(tài)造成較大的影響[15-16]。

3 小結(jié)

急性缺血性腦卒中一旦發(fā)生，不僅會(huì)影響患者的神經(jīng)功能，而且可對(duì)患者的生存構(gòu)成嚴(yán)重威脅。阿加曲班作為新型凝血酶抑制劑，給藥后能夠迅速結(jié)合凝血酶催化點(diǎn)，通過改善微循環(huán)提高溶栓速度，適用于治療急性缺血性腦卒患者。