無源植入性骨、關節(jié)及口腔硬組織個性化增材制造醫(yī)療器械注冊技術審查指導原則探討

閔玥，張家振，劉斌，盧忠

國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心，北京市，100081

0 引言

20世紀90年代，我國開始對個性化使用的醫(yī)療器械進行探索并開展臨床應用。2002年開始，陸續(xù)出臺了定制式義齒的監(jiān)管要求。2015年，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術審評中心根據(jù)原國家食品藥品監(jiān)督管理總局工作部署，啟動了定制式產(chǎn)品注冊管理模式的研究。2018年2月，器審中心發(fā)布了《定制式增材制造醫(yī)療器械注冊技術審查指導原則》征求意見稿，首次向業(yè)界拋出了監(jiān)管部門對于這類產(chǎn)品的技術思考，受到了行業(yè)的關注和熱烈討論。與此同時，國內(nèi)外監(jiān)管也有了新的要求。國際醫(yī)療器械協(xié)調(diào)組織（IMDRF）發(fā)布了《個性化醫(yī)療器械術語指南》，提出了個性化醫(yī)療器械的術語和分類[1]，厘清了個性化醫(yī)療器械、定制式醫(yī)療器械和患者匹配醫(yī)療器械的關系。2019年6月，我國《定制式醫(yī)療器械監(jiān)督管理規(guī)定（試行）》正式出臺，明確了個性化醫(yī)療器械，特別是定制式醫(yī)療器械的監(jiān)管要求[2]，這也標志著我國個性化醫(yī)療器械監(jiān)管進入了新紀元。

2019年9月，國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心正式發(fā)布指導原則，并將其更名為《無源植入性骨、關節(jié)及口腔硬組織個性化增材制造醫(yī)療器械注冊技術審查指導原則》（以下簡稱“指導原則”）。這是我國首個針對個性化設計、增材制造醫(yī)療器械的技術文件，全面提出了個性化硬組織植入器械特有的技術問題和基本解決方案，對于研發(fā)和生產(chǎn)具有重要的指導作用，同時也為后續(xù)各項相關指導原則的制定提供了參考依據(jù)[3]。

1 個性化醫(yī)療器械

個性化醫(yī)療器械包括定制式醫(yī)療器械和患者匹配醫(yī)療器械。前者是指我國已上市產(chǎn)品難以滿足臨床需求的前提下，由醫(yī)療機構根據(jù)患者特殊病損情況出具訂單后，生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)訂單生產(chǎn)，用于指定患者；后者是指在現(xiàn)有標準化產(chǎn)品設計的基礎上，批準一定型號規(guī)格范圍的器械，使用時根據(jù)患者的具體解剖結構確定具體尺寸和規(guī)格，實現(xiàn)產(chǎn)品與患者的個性化匹配。這兩種醫(yī)療器械基于不同的出發(fā)點設計和生產(chǎn)，各方承擔職責不同。定制式醫(yī)療器械用于極個別的情形，醫(yī)生提供的訂單應明確產(chǎn)品以及配套器械的具體設計特征?；颊咂ヅ涞脑O計仍是由生產(chǎn)企業(yè)明確和驗證，醫(yī)生只是在此范圍內(nèi)選擇與患者相匹配的具體參數(shù)。因為醫(yī)療器械特點不同，所以監(jiān)管也采取了不同的方式，與之相匹配。定制式醫(yī)療器械采取備案管理，患者匹配醫(yī)療器械按照現(xiàn)行的《醫(yī)療器械注冊管理辦法》和《體外診斷試劑注冊管理辦法》進行注冊或備案。

個性化醫(yī)療器械是一個技術創(chuàng)新驅動、臨床需求驅動很強的產(chǎn)品類別。雖然不同個性化醫(yī)療器械的監(jiān)管模式不同，但是有一定共性基礎。所以，指導原則旨在解決良好的質量管理體系下的設計和生產(chǎn)的技術審評問題，促進個性化醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展，滿足公眾對于醫(yī)療器械安全、有效和可及的愿望。

2 指導原則重點內(nèi)容及思考

指導原則涵蓋了醫(yī)療器械注冊申報所需的基本要求，內(nèi)容較多。筆者選取了指導原則最核心的兩部分內(nèi)容進行重點討論：一是產(chǎn)品個性化設計的驗證和確認，證明產(chǎn)品的安全性和有效性；二是產(chǎn)品增材制造生產(chǎn)質量體系的建設，確保產(chǎn)品的實現(xiàn)性和質量穩(wěn)定性。同時，這兩部分內(nèi)容也是個性化增材制造醫(yī)療器械亟待解決的重點和難點問題。筆者在提出“怎么做”的同時，也重點說明了“為什么要這么做”，向讀者闡述指導原則制定的背景和考慮因素，幫助理解。

2.1 個性化設計確認和驗證

醫(yī)療器械的發(fā)展是從個性化設計開始的。最早的個性化是一種理論模糊的、探索性的嘗試。隨著生產(chǎn)方式向工業(yè)化、規(guī)?；⒓苫D變，為了提高產(chǎn)能、降低成本、被市場快速接受，個性化產(chǎn)品被規(guī)格尺寸明確的標準化產(chǎn)品所取代。隨著消費升級、醫(yī)療服務理念的轉變，依托增材制造加工技術的迅猛發(fā)展，個性化醫(yī)療器械又重新回到了大眾的視野中。但現(xiàn)在的個性化產(chǎn)品不再是最初粗糙的、小作坊式的生產(chǎn)，而應該是“后標準化時代”的產(chǎn)物，是對標準化設計的一次升華和飛越。

根據(jù)YY/T 0287-2017《醫(yī)療器械質量管理體系用于法規(guī)的要求》，一個完整的設計開發(fā)流程，應該從設計輸入（臨床需求）開始，經(jīng)過設計開發(fā)的驗證和確認過程，最終到設計輸出（產(chǎn)品設計）。審評中關注設計驗證和確認過程的充分性和完整性。這個過程需要考慮物理、化學、機械、生物，甚至臨床等多個方面的因素。對于標準化產(chǎn)品，設計驗證和確認是一過性的。但是個性化產(chǎn)品則需要根據(jù)不同使用者的臨床需求差異進行調(diào)整設計輸入，設計驗證和確認過程也持續(xù)往復循環(huán)更新。在原本的設計開發(fā)閉環(huán)中，引入了一個重要的變量，即個性化臨床需求，如果將其落實到責任主體上，則為臨床醫(yī)生?！叭藱C物法環(huán)”，多了一個“人”，增加了許多權、責上的重新劃分和界定。所以，“醫(yī)工交互管控”對于個性化設計確認和驗證具有重要的意義。

2.1.1 醫(yī)工交互管控

個性化醫(yī)療器械的設計輸入從患者影像學數(shù)據(jù)的錄入開始，再到主治醫(yī)師對器械三維建模中結構和規(guī)格的要求，以及產(chǎn)品工程設計人員對產(chǎn)品設計定型和性能測試的評估，這三者共同組成了“醫(yī)工交互團隊”。醫(yī)工交互到底是怎樣的存在？雖然指導原則中沒有給出具體定義，但是從幾處提到醫(yī)工交互不難看出，最重要的是首先明確“醫(yī)工”各方的職責、權限，并在整個設計研發(fā)中持續(xù)“交互”合作。就好比我們的左右腳，各司其職，為了共同的目標向前。

醫(yī)工交互實現(xiàn)的基礎是團隊具有相同的知識背景和良好的溝通基礎。換句話說，如果工程師不能理解臨床醫(yī)生，則產(chǎn)品不能真正實現(xiàn)個性化使用；如果臨床醫(yī)生對產(chǎn)品工程化要求理解不充分，則產(chǎn)品可能連基本的臺架試驗都不能通過。任何一個團隊，最快提升工作效率的方法就是在一個跑道上攜手并行。雖然設計是個性化的，但工作方式應固化下來。需要通過標準化操作流程（SOP），用“標準化流程”得到“個性化設計”，以不變應萬變。

醫(yī)工交互在所有醫(yī)療器械設計中都是需要的，但是沒有哪個標準化醫(yī)療器械像個性化產(chǎn)品一樣，使醫(yī)生和工程師共同對每個患者使用產(chǎn)品進行如此高頻率和高強度的討論。所以，在個性化醫(yī)療器械設計驗證和確認中，醫(yī)工交互管控的落實變得尤為重要。

2.1.2 產(chǎn)品性能驗證

標準化產(chǎn)品通過選取“最差情況”或“典型性”型號規(guī)格，可以精準且相對快速地完成驗證工作。但是對于個性化產(chǎn)品來說，選取“最差情況”本身是一個難點；但如果對每個設計進行驗證需要耗費大量的物力和時間，不符合個性化產(chǎn)品快速應用于臨床的目標。為了使設計研發(fā)工作閉環(huán)，仍然需要進行設計驗證。如何開展產(chǎn)品性能驗證，是對我們提出的挑戰(zhàn)。

指導原則在闡述產(chǎn)品結構和機械性能驗證試驗時首次提出，應使用等效模型。在系列指導原則《定制式個性化骨植入物等效性模型注冊資料技術審查指導原則（征求意見稿）》[4]中進一步對“等效模型”概念進行解釋。簡言之，是指“最大化模擬產(chǎn)品及所處生物力學環(huán)境的數(shù)字化和物理模型”。這個模型中需要包含植入物的結構、尺寸、材料屬性，還要包括植入物與其他組織的關系，如接觸關系、動/靜態(tài)力學關系；時間維度上，要考慮植入之初的情況，也要體現(xiàn)植入后長期穩(wěn)定性能。等效模型是對人體實際骨骼肌系統(tǒng)的簡化，但同時又比有限元模型要復雜和具體。一個成功的“等效模型”完全可以替代多個離體試驗，甚至是人體試驗。但目前而言，實現(xiàn)性最強的可能為產(chǎn)品力學性能驗證。即使是個性化醫(yī)療器械，如患者匹配醫(yī)療器械，通過限定使用部位、適用情形，明確產(chǎn)品結構設計的邊界值。就可以將這個邊界以內(nèi)的組織結構作為一個整體看待，其生物力學要求可以明確。換句話說，產(chǎn)品的整體設計要服務于邊界值以外的組織和環(huán)境的整體要求。從微觀角度看，產(chǎn)品自身形貌結構、孔隙網(wǎng)格等內(nèi)部結構最終將決定其是否能實現(xiàn)對外部環(huán)境的穩(wěn)定支持。“等效模型”為復雜結構的功能性驗證提供了途徑，但是一部分通用性能建議通過傳統(tǒng)的性能驗證方法進行，比如生物相容性試驗、動物實驗等。

2.2 增材制造體系建設

無論醫(yī)療器械的風險高低，都需要滿足質量管理體系基本要求?！抖ㄖ剖结t(yī)療器械監(jiān)督管理規(guī)定（試行）》第十條明確：“生產(chǎn)企業(yè)應具有相同類型的依據(jù)標準規(guī)格批量生產(chǎn)的醫(yī)療器械注冊證及相應生產(chǎn)許可證，以及有相同類型的依據(jù)標準規(guī)格力量生產(chǎn)的醫(yī)療器械的生產(chǎn)能力和生產(chǎn)經(jīng)驗，并符合相應的質量管理體系?！睋Q句話說，雖然定制式產(chǎn)品按照備案管理，但對企業(yè)質量管理體系的要求沒有降低?；颊咂ヅ溽t(yī)療器械亦是如此。早在2016年就有3D打印標準化醫(yī)療器械批準上市，但是在本指導原則發(fā)布之前，沒有相關文件對其所需的質量管理體系特殊內(nèi)容進行闡述。但當“增材制造”遇到“個性化設計”，體系的內(nèi)容變得更為豐富和復雜，全方位的闡述變得更有意義。

本指導原則將個性化增材制造器械生產(chǎn)質量體系按照生產(chǎn)工藝過程順序拆分為軟件、設備、材料、打印工藝驗證、后處理方法及驗證、產(chǎn)品測試，分別描述其重點關注的內(nèi)容。這種方式可以幫助了解不同工藝流程間的內(nèi)在聯(lián)系，特別是前道工序控制可能對后道工序的重要影響。

從減材制造到增材制造，由于加工方式的根本性變革，導致原材料、加工設備、打印過程管控也相應發(fā)生了巨大變化。對于減材制造產(chǎn)品，由于其材料和工藝已經(jīng)相對成熟，如惰性金屬材料的加工，就目前的風險認知上看，屬于低風險。但是，增材制造的材料和在醫(yī)療器械領域的工藝應用時間仍然較短，風險較高。所以技術審評中把對物料和工藝的管控作為重點關注內(nèi)容。例如，電子束熔融工藝的金屬粉末的質量和穩(wěn)定性受打印環(huán)境和儲存環(huán)境的影響較高，并能最終影響產(chǎn)品的質量。生產(chǎn)企業(yè)有必要建立打印前后對于粉末的儲存要求和周期性檢測要求，并對粉末的回收、再利用進行規(guī)定。同時，由于3D打印多采用高能量點對點作用于打印材料，其原材料、打印機和工藝往往存在密切關系，如果一個方面發(fā)生變化，可能需要重新進行全面的工藝驗證。

個性化醫(yī)療器械的生產(chǎn)是非“批量化”的。原有生產(chǎn)質量體系下，應保存每批次生產(chǎn)產(chǎn)品的樣品，但是考慮到個性化器械生產(chǎn)的特殊性，提出了“保存?zhèn)€性化醫(yī)療器械設計生產(chǎn)資料，確保每個個性化醫(yī)療器械產(chǎn)品的重現(xiàn)性”的要求。換句話說，以數(shù)字化樣品替代實物樣品，符合個性化產(chǎn)品的生產(chǎn)實際。

3 思考和展望

本指導原則是我國首個個性化增材制造醫(yī)療器械指導原則，提綱挈領地指出了審評關注點和生產(chǎn)質量體系建設完善的建議。但是，想要通過一個指導原則涵蓋所有個性化、增材制造醫(yī)療器械的所有具體要求是不現(xiàn)實的。所以在指導原則體系建設、全生命周期監(jiān)管法規(guī)體系建設方面仍有許多工作。

3.1 指導原則體系建設

從縱向深度考慮，增材制造的具體工藝類別及原材料種類繁多，比如金屬粉末適用的電子束熔融、激光燒結工藝，金屬絲適用的原位熔融固體金屬絲，光敏樹脂適用的光固化，基于液體的擠出制造等。不同材料和工藝的組合產(chǎn)生具有特定適用范圍的產(chǎn)品，而不同產(chǎn)品所需的性能要求也不盡相同。同時，植入物個性化設計的評價相較標準化產(chǎn)品來說既有共性也有差異，有必有建立新的評價方法和工具，解決差異性問題。2020年，器審中心先后發(fā)布了《3D打印髖臼杯產(chǎn)品注冊技術審查指導原則》《3D打印人工椎體注冊技術審查指導原則》等指南文件，在具體產(chǎn)品上進行初步探索，無疑是對通用型指南的補充。

從橫向廣度考慮，本指導原則聚焦在對硬組織重建修復的骨科和口腔植入器械，這類產(chǎn)品是當前個性化醫(yī)療器械應用最廣泛的領域。但是，隨著增材制造技術的不斷發(fā)展和成熟，從無生物活性的假體打印，到含活細胞和生物活性物質的骨組織或器官打印，產(chǎn)品的風險不斷升級。指導原則的內(nèi)容也需要進一步更新或充實。

3.2 全生命周期監(jiān)管法規(guī)體系建設

從法律地位上看，指導原則屬于規(guī)范性文件的一種，處在《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》和《醫(yī)療器械注冊管理辦法》兩層級之下，不具有強制性。從全生命周期監(jiān)管上看，本指導原則主要在上市前審評審批中應用，對全鏈條范圍的管控覆蓋面比較少。由此可見，指導原則體系本身也很難對醫(yī)療器械全生命周期各環(huán)節(jié)監(jiān)管進行全覆蓋。如果個性化醫(yī)療器械擴展到各類有源、無源醫(yī)療器械領域，形成了廣泛應用且使用特殊的大類別系列，需要在各環(huán)節(jié)監(jiān)管要求中針對個性化醫(yī)療器械建立具體的要求和實施細則。例如，目前《醫(yī)療器械生產(chǎn)質量管理規(guī)范》包含多個附錄，分別針對無菌醫(yī)療器械、植入性醫(yī)療器械、體外診斷試劑、獨立軟件、定制式義齒等特殊類別產(chǎn)品。個性化醫(yī)療器械生產(chǎn)體系也具有特殊性，可以參照建立附錄要求，以幫助個性化醫(yī)療器械體系建立和完善，幫助行業(yè)健康發(fā)展。