醫療器械臨床試驗中發現的問題及改進措施

潘辛梅，李明紅，謝江川，謝林利，陳勇川

（陸軍軍醫大學第一附屬醫院藥學部，重慶400038）

0 引言

醫療器械是現代臨床診斷、治療、疾病防控、公共衛生和健康保障體系中最為重要的基礎裝備，上市前需要確保其有效性和安全性[1]，臨床試驗是驗證醫療器械上市前安全性和有效性的核心方法之一。醫療器械臨床試驗是指在經資質認定的醫療器械臨床試驗機構中，對擬申請注冊的醫療器械在正常使用條件下的安全性和有效性進行確認或者驗證的過程[2]。我院1995年成為全軍臨床藥理基地，開始承擔藥物和醫療器械臨床試驗，總共進行了100多項醫療器械(包括二類和三類醫療器械)臨床試驗。本文主要對醫療器械臨床試驗質控中發現的問題進行分析，結合醫療器械臨床試驗現狀提出改進措施，為醫療器械臨床試驗的管理者和實施者提供參考。

1 一般資料與方法

我院在2015—2019年總共承接了42個醫療器械臨床試驗，其中比較有代表性的17項器械試驗是在專職的質控小組成立后結題，包含體外診斷試劑盒、納米膜房缺和導管封堵器、頸椎間盤系統、血壓計、止血粉、去白細胞輸血器、顱內洗脫支架、射頻消融系統和人工皮膚，涉及感染、檢驗、呼吸、肝膽、骨科、胸外、麻醉、輸血、神內和心內總共10個科室，其中頸椎間盤系統和血壓計屬于二類醫療器械，其他都屬于三類醫療器械。質控員通過查看醫院信息系統(hospital information system，HIS)、實驗室信息系統(laboratory information system，LIS)、影像歸檔和通信系統(picture archiving and communication systems，PACS)對受試者的檢查檢驗進行溯源；通過查看受試者的篩選入選、知情簽署、研究病歷、病例報告表(case report form，CRF)、器械使用、訪視、合并用藥和不良事件(adverse events，AE)的記錄等整體地查看整個研究過程；通過查看器械的運輸、接收、發放記錄表及質檢報告等檢查器械的管理和使用是否規范?，F采用回顧性分析方法對這些臨床試驗質控中發現的問題進行總結分析。

2 存在的問題及原因分析

2.1 存在的問題

藥物臨床試驗機構辦公室(以下簡稱“機構辦”)質控員對開展的17項醫療器械臨床試驗進行試驗中和結題質控，對質控中發現的問題整理如下：

(1)知情同意：知情同意書簽署不規范，受試者和代理人共同簽署知情同意書，且未注明原因及相互關系；知情同意記錄不規范，研究病歷或HIS中未記錄知情同意書簽署過程；知情同意書保存不規范，未保存知情同意書原件。(2)篩選入選：納入的受試者不符合全部入選標準或符合排除標準。(3)研究病歷：研究者簽字不及時、修改不規范，且多次修改未記錄原因。如顱內洗脫支架試驗要求收集受試者植入支架前的生命體征信息，研究者未明確數據來源，多次修改掩蓋初始數據且不注明原因。(4)CRF：研究者修改不規范，CRF和原始病歷數據不一致，CRF設計收集相關數據但試驗過程中并未收集。如納米膜導管封堵器試驗要求CRF記錄受試者術中超聲心動檢查，而試驗中并未記錄。(5)合并用藥：合并用藥漏記，用藥時間記錄錯誤、混亂，記錄不規范。(6)AE：漏記、記錄不規范、時間記錄錯誤，且部分檢查值異常的AE判定不符合臨床常規。(7)醫療器械：無試驗用醫療器械的產品注冊檢驗報告，無運輸記錄；器械交接記錄單的規格、型號寫法不一致；發放表中醫療器械產品名稱填寫錯誤；HIS中未記錄試驗器械的使用情況；器械配備不足，如顱內洗脫支架試驗由于對照組器械配備不足，導致使用醫院的同種產品。(8)方案違背：檢查檢驗漏做，訪視超窗，方案要求門診就診訪視，試驗中進行電話訪視。(9)其他：基礎病史記錄不全，時間記錄錯誤，研究者未對在臨床可接受范圍以外的數據進行核實，門診患者無就診記錄。

醫療器械臨床試驗中的這些問題不僅影響臨床試驗的整體質量和對試驗器械的安全性和有效性的評價，還嚴重損害了受試者的權益，特別是危害了受試者的人身安全。

2.2 原因分析

臨床試驗是一個團隊協作的集體活動，需要臨床科室、申辦方、機構辦一起團結協作，共同努力完成，每一方都在臨床試驗中承擔著相應的責任，扮演著不可或缺的角色，每一方角色的缺失都會引發相應的質量問題。

2.2.1 符合要求的研究者數量不足

《醫療器械臨床試驗機構條件和備案管理辦法》中備案條件要求主要研究者參加過3個以上醫療器械或藥物臨床試驗[3]，《醫療器械臨床試驗檢查要點及判定原則》也要求負責臨床試驗的研究者應當在該臨床試驗機構中具有副高以上相關專業技術職稱和資質[4]，而在實際一線工作中能夠滿足當前醫療器械臨床試驗需求的工作人員較少。

原因：(1)由于全國人口基數大，臨床醫生人數相對較少，研究者時間不充裕，需要有專門的工作人員負責與受試者、機構辦和申辦方溝通交流，科室缺乏專門負責醫療器械臨床試驗的工作人員。(2)研究者對藥物臨床試驗質量管理規范(good clinical practice，GCP)的學習了解不夠全面，不能充分理解醫療器械臨床試驗的特殊性，在臨床試驗過程中不能時刻以GCP要求自己，不能嚴格按照GCP執行。(3)臨床科室無相應的標準操作規程(standard operating procedures，SOP)。

2.2.2 申辦方職能缺失

(1)申辦方不夠重視醫療器械臨床試驗或發起的醫療器械臨床試驗少，經驗不足，導致方案設計簡單、合理性不足，試驗過程中可操作性差，經常出現方案違背、偏離。例如：去白細胞輸血器臨床試驗方案要求測血壓的時間點為輸血中以及輸血后2、24 h，沒有時間窗導致試驗操作過程中不能嚴格按照方案進行。(2)申辦方在器械臨床試驗過程中不派遣臨床研究協調員(clinical research coordinator，CRC)協助研究者完成試驗，也不派遣臨床監查員(clinical research associate，CRA)定期做臨床監查，或者派遣銷售相關的工作人員負責，既不能協助完成臨床試驗、保證質量，發現問題后也不能及時解決。例如：植入類的器械，如顱內洗脫支架需要術后1 a回醫院隨訪，查看受試者支架內再狹窄發生率，該試驗總入組10例，2例失訪，失訪率為20%。

2.2.3 機構辦質控體系不完善

前幾年，機構辦沒有成立專業的質控組，人員配備不足，對醫療器械的重視程度不高，目前仍然沒有建立完善的質控體系，導致在醫療器械的臨床試驗中沒有進行規律的質控，沒有及時地發現、解決問題。

2.2.4 國家法規不完善

1976年，美國修訂《美國食品藥品化妝品法案》，誕生了第一部真正全面的醫療器械法規，對醫療器械的生產、設計管理產生了深遠影響；1992年，在歐盟、加拿大、美國、日本和澳大利亞的努力下，全球醫療器械法規協調組織成立，并發布了一系列的協調文件，指導各國的醫療器械立法，以促進法規的一體化、確保醫療器械的安全有效、扶持醫療技術的創新；1993年歐盟頒布了《歐洲醫療器械指令》，進一步延伸和細化了醫療器械的安全有效性要求，成為另外一部有重大影響的醫療器械法規[5]。與國際相比，我國醫療器械臨床試驗發展的時間相對較短。1991年，國家發布了第一個醫療器械政府規章《醫療器械管理暫行辦法》(原國家醫藥管理局5號令)；2000年頒布實施《醫療器械監督管理條例》[6]，奠定了醫療器械監督的法律基礎；2004年發布了《醫療器械臨床試驗規定》[7]，明確了醫療器械臨床試驗分為醫療器械臨床試用和醫療器械臨床驗證，但對于如何選擇臨床試驗機構、如何進行臨床試驗以及如何使用文獻數據和歷史資料等未做明確說明[8]；2016年發布了《醫療器械臨床試驗質量管理規范》[2]，2017年發布了《醫療器械臨床試驗機構條件和備案管理辦法》[3]，2018年發布了《醫療器械臨床試驗檢查要點及判定原則》[4]，詳細規定了醫療器械臨床試驗相關的各方面的內容，使醫療器械臨床試驗更科學、更規范，但缺乏對不同類的醫療器械臨床試驗的指導原則[9]。

3 改進措施

3.1 加強培訓

一項臨床試驗能否順利保質地完成，試驗過程中主要取決于研究者，一定要加強對研究者GCP的培訓，結合臨床試驗方案、研究者手冊、試驗器械相關信息資料，要求研究者了解試驗方案、明確職責、具有試驗用醫療器械所要求的專業知識和經驗。具體如下：(1)知情同意：研究者在試驗過程中應要求受試者規范簽署知情同意書，充分告知受試者臨床試驗所有相關事宜，在原始病歷中詳細記錄簽署過程及時間；若受試者及其監護人均無閱讀能力，可尋找公證見證人見證知情同意簽署過程并做好記錄；保存知情同意書原件；后續試驗中及時告知受試者可能影響其繼續參加試驗的新信息并做好相關的記錄。(2)篩選入選與數據鏈完整性：篩選受試者時嚴格按照入選和排除標準執行，注意檢查檢驗的時限要求，避免漏查、超窗；做好受試者的基礎病史以及病情進展等醫療、護理記錄；及時查看檢查檢驗單，判定是否有臨床意義；囑咐受試者在窗口期內掛號進行訪視，著重強調試驗的關鍵點和容易出現方案違背的地方。(3)原始病歷和CRF：規范填寫原始病歷和CRF，數據應準確、完整、清晰、及時，修改應當留痕，不能掩蓋初始數據，修改后簽字，并記錄修改原因；涉及手術的試驗，在手術時嚴格按照方案和CRF要求的內容記錄。(4)合并用藥與AE：按方案要求規范全面記錄合并用藥和AE，每次隨訪詢問受試者院外就診開藥情況，在HIS中查詢受試者是否有多個ID，是否有其他科室的就診及開藥信息，并做好記錄；做好AE等級判定，若等級發生變化，則分開詳細記錄。(5)醫療器械：做好醫療器械的接收、發放、使用、回收、退還、剩余器械的處置及保存等記錄，在HIS中記錄醫療器械的使用過程及器械的相關型號，器械管理記錄應當包括日期、數量、批號、型號、有效期、相關人員的簽名等信息。(6)預實驗：體外診斷試劑盒要提前進行預試驗，熟練掌握試劑盒所適用的儀器、操作方法和技術性能。

機構辦和申辦方發現的問題應及時反饋給研究者，召開反饋會議，落實整改措施，組織再次培訓討論，防止類似問題的再次出現。只有不斷提高研究人員的GCP知識和對臨床試驗的認識，才能保證醫療器械臨床試驗的規范性和可執行性。

3.2 建立質控體系

嚴格按照《醫療器械臨床試驗質量管理規范》[2]的要求建立三級質控體系，各科室建立相應的SOP。

在醫療器械臨床試驗中，研究者是保證臨床試驗質量的主體，試驗過程中應嚴格按照試驗管理體系和SOP執行臨床試驗方案，準確、完整、清晰、及時地填寫原始病歷和CRF，并對臨床試驗進行一級和二級質控。

承擔臨床試驗專業組的輔助研究者(sub-investigator，Sub-I)是進行臨床試驗的一線研究人員，其進行臨床試驗的一級質控，包括熟練掌握試驗方案和相關的操作規程，對每一位受試者的入選和排除標準、檢查檢驗、合并用藥、AE等進行審核并記錄；及時準確地判定檢查結果，發現問題后及時采取措施并分析原因，防止出現類似及相關問題；在受試者受到傷害時及時給予救助。

主要研究者(principal investigator，PI)進行二級質控，包括按時查看Sub-I的試驗進展及執行情況，審核AE、嚴重不良事件(serious adverse event，SAE)及療效指標的判定；檢查有無方案偏離和違背以及方案偏離和違背的嚴重程度，并采取措施及時糾正。

臨床試驗機構辦進行“三級質控”，分派專職的質控員從試驗的啟動會開始定期跟進試驗，具體包括：(1)試驗開始前，查看器械的臨床試驗資質以及其他研究者文件夾的資料，對于列入需進行臨床試驗審批的第三類醫療器械目錄的，還應當查看其是否獲得國家藥品監督管理局的批準[2]。(2)首例受試者入組后，查看受試者的知情同意書的版本與簽署、是否符合入選標準并且不符合排除標準，原始病歷與CRF的填寫修改，檢查檢驗是否真實可溯源，合并用藥和AE記錄是否全面，SAE是否及時上報，是否有超窗、檢查檢驗未做及其他方案違背的情況。(3)查看器械的檢驗報告是否合格，試驗用受試產品是否與檢驗報告的名稱、規格型號一致，器械的運輸、保存、發放記錄是否完整等。(4)檢查申辦方是否定期做監查并留下監查記錄。(5)試驗結束后進行結題質控并整改發現的問題，核對小結表和臨床試驗報告中的數據是否與本機構一致。(6)及時與研究者和申辦方溝通在質控中發現的問題，跟蹤問題的解決進程，建立暢通的研究者反饋機制，及時解決問題，避免后續試驗出現相關的問題。

3.3 強化申辦方的角色

醫療器械臨床試驗工作由申辦方負責發起、申請、組織、監查，并對臨床試驗負主要責任[10]。國內醫療器械企業整體發展水平不高，對臨床試驗工作的重視程度較低，導致申辦方對整體試驗質量的把控能力較差[11]。申辦方要加強對醫療器械臨床試驗的重視：(1)在設計試驗方案和CRF時，與研究者、統計方一起討論制訂，從產品類別方面探討試驗方案設計的要點和過程，并從統計學、臨床應用、法規、實際操作的可行性等方面加以考慮和完善[12]。(2)對于試驗中可能發生的傷害處理原則與研究者達成書面協議，有新情況及時通知研究者、機構辦和倫理委員會辦公室。(3)充分準備臨床試驗前的資料和物資。資料內容包括產品設計、質量檢驗、動物試驗以及風險分析等，其中，質量檢驗結果包括自檢報告和具有資質的檢驗機構出具的1 a內的產品注冊檢驗合格報告。(4)試驗開始前著重對研究者及其他工作人員進行與方案相關的全面培訓。(5)派遣固定的CRC在臨床科室協助研究者進行臨床試驗，定期派遣CRA到科室做監查，發現問題及時與研究者和機構辦工作人員溝通。(6)統一試驗用器械的型號格式，按器械相關要求規范運輸和處理，并準確、完整地記錄運送和處理記錄，包括名稱、型號、規格、批號或者序列號，接收人的姓名、地址，運送日期，退回維修或者臨床試驗完成后醫療器械樣品回收與處置日期、原因和處理方法等。(7)按GCP要求提供研究者文件夾的相關文件資料。

3.4 完善相應的法規

與藥品相比，醫療器械種類更多、更復雜，特別是有些三類醫療器械需植入人體，進行臨床試驗時給受試者帶來的風險甚至比藥物試驗更大[13]。醫療器械存在臨床試驗設計簡單、行業標準滯后、專業人才缺乏的不足，且醫療器械自身有產品跨度大、操作差異大、試驗周期短的特點[9]。為此，需要根據我國醫療器械臨床試驗的實際情況制訂更多更細的指導原則，嚴格規定不同器械的試驗方式和試驗標準[14]。同時國家藥品監督管理局可以更進一步完善醫療器械臨床核查與審評制度，進行更多的醫療器械臨床試驗的監督抽查，以發現容易被研究者、申辦方和機構辦忽略的問題[15-16]。

4 結語

本文以我院近幾年開展的醫療器械臨床試驗中存在的問題為切入點進行簡要的分析，結合醫療器械臨床試驗的現狀，從申辦方、研究者、機構辦和法律法規的角度提出相應的改進措施，幫助建立更加完善的醫療器械臨床試驗質量管理體系。由于文章的素材不夠豐富，可能沒有涵蓋醫療器械臨床試驗中更多的問題，但隨著醫療器械試驗機構備案制的實行，新增醫療器械機構越來越多，希望本文能為新增的醫療器械機構提供一些幫助。