乳腺癌術后精確放療計劃靶區構建的研究

林蔭光，黃向煉，蘇鑫，陳志柳，龍偉民，陳森

廣西壯族自治區南溪山醫院 放療科，廣西 桂林 541000

引言

乳腺癌是最常見的惡性腫瘤之一，世界衛生組織國際癌癥研究機構發布2020年度癌癥數據指出乳腺癌占世界腫瘤的第一位，嚴重威脅著廣大女性的身體健康，而放射治療是乳腺癌綜合治療的重要組成部分[1-2]。隨著技術的發展，調強放療逐漸成為乳腺癌放療的主流技術。其可讓靶區劑量更合理，更有效地殺死腫瘤細胞；同時也可讓重要器官以及正常組織的劑量大大降低，更好地保護器官功能，但其要求精準度更高。準確定位靶區、減少正常組織受照劑量是精確放療的關鍵[3]，而計劃靶區（Planning Target Vlume，PTV）的不確定，為乳腺癌精準放療帶來了一定困擾。在放療實施過程中存在不可控的因素引起靶區的位移，導致靶區邊緣劑量存在差異[4]，進而影響療效。為補償這些位移而確保臨床靶區（Clinical Target Vlume，CTV）的劑量覆蓋率，通常需外擴CTV的邊界形成PTV。如果CTVPTV邊界外擴過大，有可能增加患者的照射劑量導致放射損傷加重；反之外擴邊界過小,將引起“脫靶”導致腫瘤控制率下降[5]。因此為了保證放療的準確性，PTV外擴邊界的大小都需依據放療單位中心的情況和實際測量得到。影響乳腺癌放療靶區的位移因素主要是治療執行誤差，該誤差是由擺位誤差和呼吸運動組成[6]，所以研究擺位誤差和器官運動可準確有效地確定PTV。隨著精確放療技術的發展，準確測量擺位誤差和呼吸運動引起的靶區位移，為PTV外擴提供參考依據對精準放療有著重要的意義。以下對PTV的確定和位移誤差的研究進行綜述。

1 乳腺癌計劃靶區的確定

乳腺癌放療計劃靶區建立須考慮擺位誤差、靶區運動度等因素，以避免漏照腫瘤區域。為了適應精準放療技術的發展，國際輻射單位與測量委員會第62號報告將放療的主要靶區細分，其中PTV由CTV和內靶區（Internal Target Vlume，ITV）組成，而ITV則主要是由擺位邊界+體內器官運動的內邊界組成。這些邊界引起的總位移，主要是由技師的擺位誤差和患者內部臟器運動導致。在放射治療時，為補償技師擺位誤差、患者器官運動及體位移動等因素的影響, 應擴大CTV邊界得到PTV，但從CTV到PTV要外擴多少尚未明確規定。因此為了得到安全邊界的大小，以確保的PTV準確性,很有必要采取一些措施和方法。

2 PTV確定的方法

放射治療中，這種為了補償器官和患者移動應擴大CTV邊界形成PTV，目前外擴常用的方法有外擴公式、工作經驗總結和影像成像技術測量等。

2.1 基于公式及經驗進行PTV確定

利用公式及經驗確定PTV外擴的研究情況。Van Herk等[7]報道PTV外擴公式為2.5Σ+0.7σ′，Σ表示系統誤差的標準值，σ′表示隨機誤差的標準值。Stroom等[8]采用計劃直方圖和靶區覆蓋可行性分析，指出為使99% CTV受到95%處方劑量，CTV到PTV邊界至少應為：2Σ+0.7σ；采用這種方式，Lin等[9]指出，頭頸部腫瘤如果采用頭頸肩面罩及頭頸托架固定時，CTV-PTV間隙為3～4 mm是可行的。此外，也可依據系統誤差和隨機擺位誤差的特點來決定CTV-PTV的間距,使各方向的系統和隨機誤差分布在此范圍。Hurkmans等[10]總結了各部位腫瘤的擺位誤差特點，得出采取當前的放療技術,乳腺癌放療的系統誤差和隨機誤差范圍為1.0～4.7 mm和1.7～14.4 mm。從上述數據看，與設備有關的系統誤差比較小，而技術操作人員和人體器官運動的隨機誤差比較大。其實這些誤差在每個放療中心都有所不同，這與擁有的設備、開展的技術及人員的責任心等有關，這種公式及經驗的方法確定PTV存在很大的盲目性, 已經不適合精確放療的發展。因此有必要對這些誤差進行測量、統計并校準，放療單位應以數據支持為參考依據,提供PTV個體化外擴，讓患者更獲益。

2.2 基于影像技術測量位移進行計劃靶區外擴

隨著計算機技術、醫學影像技術及放射物理學技術的發展，放療已經進入了精準化。電子射野影像系統（Electronic Portal Imaging Device，EPID）、錐形束CT（Cone Beam CT，CBCT）、三維超聲和4D-CT等技術的應用，為安全邊界測量和校正提供了有利的條件，使個體化PTV構建成為現實。

2.2.1 擺位誤差所致靶區位移的測量

分次間的擺位誤差所致靶區位移形成的 ITV是PTV確定的重要依據。目前，用來研究擺位誤差的影像技術有X線攝影、EPID、CBCT等。

EPID常被用于測量乳腺癌的擺位誤差。徐金濟等[11]利用EPID分析左側乳腺癌改良根治術后行放療患者的擺位誤差，將治療過程中的電子射野影像系統所拍攝的正位和側位片，與數字化重建圖像DRR的驗證片進行對比分析，得出前后方向的誤差為（2.44±2.17）mm；頭腳方向誤差為（2.01±1.32）mm ；左右方向誤差為（1.27±0.88）mm。利用EPID能夠有效地測量擺位誤差，提高了質量控制水平，但EPID成像技術是二維圖像,分辨率低、顯示的組織器官結構重疊,且以骨性標志配準比較，而乳腺胸壁區是軟組織，因此不利于圖像對比，也不能很好地反映出靶區的位移情況。

CBCT影像技術是采集三維圖像信息，讓骨性結構與軟組織結構清晰顯示，具有更高的組織分辨率，能從X、Y、Z三個方向上分析圖像的位移誤差，也可以很好地顯示靶區以及重要器官的三維結構和形態的變化，比EPID更有優勢。劉翠翠等[12]利用CBCT測得擺位誤差導致乳腺靶區中心的位移，在LAT、LNG、VRT三個方向分 別 為（-1.50±0.5～4.4±0.7）、（-2.50±1.2～4.3±1.2） 和（-4.3±1.6～6.0±1.1）mm。陳偲曄等[13]也通過CBCT分析乳腺癌放療分次間擺位誤，擺位誤差在x、 y、z方向分別為 1.9、2.1和2.0 mm。Feng等[14]通過CBCT研究乳腺癌放療患者計劃靶區外放邊界，得出的誤差較大，頭腳方向、左右方向、前后方向需要外擴9、9和7 mm,該研究表明對于既照射胸壁又照射鎖骨上下區的患者，外擴7 mm依然存在外擴不足。這些可能是因為乳腺癌放療患者的擺位誤差受多因素影響，如體位固定方式、呼吸波動、皮膚松緊、心理狀態和體重變化等，所以誤差較大。許曉燕等[15]利用CBCT掃描分析身體質量指數對擺位誤差的影響，指出胸部腫瘤放療患者的BMI越大，擺位誤差差異越明顯。所以在乳腺癌精準放療的時代，為了避免“脫靶”及正常組織不必要的照射，很有必要采取一些影像技術對擺位誤差進行個體化測量，根據實際情況進行PTV的外擴。

2.2.2 呼吸運動致靶區位移的測量

呼吸運動所致胸壁靶區位移所形成的ITV，是PTV構建的重要依據。乳腺癌患者放療，其胸部靶區受呼吸運動、心臟和大血管搏動等生理運動影響，造成靶區移動，尤其以呼吸運動為顯著。張愛蘋等[16]指出呼吸一系列的變化都會導致腫瘤PTV被低估或者擴大化，從而導致腫瘤脫靶。所以測量呼吸引起的移動，對乳腺癌PTV確定有著重要的意義。目前用來研究體內組織和器官運動的技術有X光透視測量、CT重復掃描、超聲實時監控、以及最先進的4D-CT。

利用X線透視或X線模擬定位機監測器官運動。Chopra等[17]研究行APIB患者，真空袋固定通過基準線及標志點測量，得到乳腺在平靜呼吸狀態下最大位移為：頭腳方向1.94 mm、左右方向1.07 mm、前后方向1.86 mm。王培合[18]利用模擬定位機透視下研究胸部腫瘤，以0.5 s的間隔采集呼吸周期的圖像，勾畫興趣點建立位移曲線，得到興趣點的最大位移為：頭腳方向4.2 mm、左右方向3.8 mm、前后方向2.9 mm。鐘仁明等[19]采用透視通過正側位監測鈦夾位移，分析呼吸運動對靶區位移影響，結果表明最大運動度在前后方向，運動幅度為4.0 mm。這種根據二維透視X線機測得的呼吸運動度進行PTV外擴，可避免安全邊界外擴過大或過小。但二維透視X線機的圖像質量差、對比度低，且不能很好地判斷三維結構的變化，所以得到的數據誤差較大。

重復CT掃描技術可以提供三維空間的解剖影像信息，且圖像質量優于二維透視X線機。通過CT不同時相的掃描可得到不同器官和組織的運動位移，李寶生等[20]研究表明應用多序列時相特異性快速CT掃描，可以得到相應腫瘤和臟器的運動信息；Baglan等[21]基于不同呼吸時相CT模擬定位圖像，測得乳腺癌患者靶區因呼吸運動的位移≤6 mm。Wong等[22]在放療前和放療中分別行CT掃描，并在CT掃描后行三維超聲掃描和圖像自動融合，兩種方法測得的瘤床重合度為78%，分次間靶區位移為10.8 mm。這種通過重復時相CT掃描技術提供三維方向上的呼吸位移，再依據位移外擴PTV，避免了腫瘤的漏照和減少了正常組織的照射，但這種掃描技術存在呼吸時相的不確定性及運動偽影的影響，均不能準確反映呼吸運動引起的靶區位移。

4D-CT是近年國際上興起的一種定位技術，它可獲得完整呼吸周期的圖像，其包含了呼吸運動信息及器官運動情況，研究表明其能夠準確評估正常器官以及腫瘤由于呼吸引起的位移[23]。目前也有利用4D-CT研究乳腺癌放療呼吸位移的研究，Bedi等[24]利用4DCT 掃描測得10例左側保乳患者術腔中金屬夾各方向平均位移為3.7 mm。Wang等[25]利用4D-CT測定金屬夾的幾何中心因呼吸運動引起三維方向上的位移，在左右、前后和頭腳方向位移為（1.3±0.4）、（2.0±1.0）和（1.9±1.0）mm。王瑋等[26]基于四維CT測得17例患者自由呼吸狀態下CTV在X、Y和Z方向上最大位移分別為（1.03±0.48）、（0.95±0.36）和（1.38±0.85）mm。我們也利用4D-CT基于胸壁體表不同標志點做了研究，得出乳腺癌胸壁靶區呼吸位移由頸部向腹部逐漸增多，頭腳、前后方向比左右方向大，胸壁CTV靶區的呼吸運動位移在各個位置并不相同，且有一定的規律。

2.3 影響測量位移大小的因素

準確地測量擺位誤差和呼吸運動，可為乳腺PTV的外擴提供保障，但影響這些位移的因素眾多。目前乳腺癌調強放療周期一般都要5～6周時間，在治療過程中所發生的各種因素都可能影響到PTV安全邊界的外擴。有研究指出心理情緒和體重等直接影響到擺位誤差和臟器運動位移，進而影響到PTV的外擴。高暢等[27]研究指出，放療前和放療中期高焦慮水平患者的擺位誤差大于低焦慮水平患；Nixon等[28]發現大部分放療患者的焦慮水平會隨著時間的推移而降低。由此可見，患者的擺位誤差和器官運動也會隨著時間變化，且貫穿整個治療過程。這些都給PTV的確定造成了一定影響。

此外，患者的體型以及固定裝置也直接影響安全邊界的外擴。Zhao等[29]在胸部腫瘤放療中發現，隨著BMI的升高，擺位誤差變大，定位的校正率也有上升趨勢。Raza等[30]研究患者乳腺體積大小對擺位誤差的影響，發現較大乳腺的患者存在著較大的平移誤差。馬茗微等[31]研究指出乳腺癌放療的患者中，在乳腺托架的基礎上固定面罩，可顯著減少擺位誤差。

3 總結

在乳腺癌放療整個過程中，由于存在擺位誤差以及呼吸運動的不確定性影響，造成了PTV外擴邊界的困擾。通過上述的一些研究及數據的分析，為PTV的構建提供了很好的參考。圖像引導EPID、CBCT以及4D-CT等影像技術的應用，可有效地測出擺位和器官運動的位移邊界，但乳腺癌放療是持續一個多月的療程，此期間患者的體型、體重、心態等都發生變化，這些變化都間接影響著擺位邊界和呼吸運動邊界，如果每次放療前行EPID、CBCT、4D-CT測量和校準勢必增加患者額外輻射。如何安全有效地測量以及控制位移邊界成為確定PTV的重點。與常規放療相比，精確放療對擺位誤差和器官運動位移的控制要求更高，Batumalai等[32]指出控制好擺位誤差對乳腺癌的療效有著重要影響。隨著技術的發展，三維光表面追蹤和虛擬現實（Virtual Reality，VR）眼鏡、呼吸門控等新技術應運而生。表面追蹤可很好地監測乳腺癌患者胸壁區域的呼吸位移， VR眼鏡可讓患者實時了解呼吸幅度并可根據自己情況控制呼吸幅度，但這些新技術對乳腺癌放療的應用價值、數據匹配以及相應的效果仍需我們進一步研究和探討。