意識障礙患者中西藥物治療的作用機制和臨床療效

周衛(wèi) 劉克洪 胡曉華

[摘要] 意識障礙（Disorder of consciousness，DOC）包括無反應(yīng)覺醒綜合征（Unresponsive wakefulness syndrome，UWS）和最小意識狀態(tài)（Minimal state of consciousness，MCS）。近年來意識障礙患者的意識轉(zhuǎn)歸成為本專業(yè)的研究熱點。意識障礙患者意識轉(zhuǎn)歸的發(fā)生可能是自發(fā)出現(xiàn)的，也可能是藥物、電或磁等因素刺激引起的。藥物治療目前是治療意識障礙比較常用的治療手段，且相關(guān)研究較多。因此，本文從藥物作用機制以及臨床療效等方面綜合闡述了唑吡坦、金剛烷胺、巴氯芬等西藥和安宮牛黃丸、醒腦靜等中成藥對意識障礙患者意識好轉(zhuǎn)的作用。

[關(guān)鍵詞] 意識障礙;唑吡坦;金剛烷胺;藥物治療

[Abstract] Disorder of consciousness（DOC） includes unresponsive wakefulness syndrome（UWS） and minimal state of consciousness（MCS）. In recent years， the consciousness outcome of patients with DOC has become a research hotspot in this field. The occurrence of consciousness outcome of patients with DOC may happen spontaneously， or may be caused by the stimulation of drugs， electricity or magnetism. At present， drug therapy is a commonly used treatment for DOC， and there are many related researches. Therefore， the functions of western medicines such as zolpidem， amantadine and baclofen， and Chinese patent medicines such as Angong Niuhuang pill and Xingnaojing on improving consciousness of patients with DOC from the aspects of drug action mechanism and clinical therapeutic efficacy were comprehensively expounded in this paper.

[Key words] Disorder of consciousness; Zolpidem; Amantadine; Medical treatment

腦損傷意識障礙（Disorder of consciousness，DOC）包括無反應(yīng)覺醒綜合征（Unresponsive wakefulness syndrome，UWS）和最小意識狀態(tài)（Minimal state of consciousness，MCS）兩類[1，2]，目前臨床上對意識障礙的治療方法多種多樣，其中包括高壓氧艙治療[3]、常規(guī)用藥、感官環(huán)境刺激、針灸[4]以及康復(fù)理療等，這些治療方法雖然都有一定的臨床療效，但其作用機制尚未完全明確[5]。

顱腦損傷后意識障礙的恢復(fù)在臨床上可以選用多種藥物，但都沒有較強的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持[6]。臨床上主要分西藥和中成藥。西藥主要包括作用于多巴胺能系統(tǒng)和谷氨酸能系統(tǒng)兩大類，常用的有溴隱亭、金剛烷胺、巴氯芬、唑吡坦及鹽酸納洛酮。中藥促醒主要有安宮牛黃丸和醒腦靜[7]。以下分別對各類藥物進行闡述。

1 西藥類

1.1 作用于多巴胺能系統(tǒng)

1.1.1 溴隱亭? 多巴胺受體的數(shù)量及敏感性下降與腦損害關(guān)系密切。國外相關(guān)臨床研究認為顱腦損傷后機體丘腦下部和前額葉受損，腦內(nèi)多巴胺通路發(fā)生改變，雙側(cè)前額葉的多巴胺神經(jīng)元興奮度較損傷前明顯下降，最終導(dǎo)致持續(xù)性UWS[8]。有研究顯示，腦損傷后，患者多巴胺通路敏感度下降，臨床應(yīng)用溴隱亭可以使患者機體的多巴胺受體增多，并且增強多巴胺遞質(zhì)的敏感度，達到增加多巴胺通路效率的用藥效果[9]。

1.1.2 金剛烷胺? 金剛烷胺是N-甲基-D門冬氨酸（N methyl D aspartate，NMDA）受體拮抗藥，經(jīng)突觸前多巴胺能促進釋放，對突觸后的多巴胺重吸收產(chǎn)生抑制，實現(xiàn)多巴胺能活性的有效促進，有助于傳遞神經(jīng)通路的恢復(fù)[10]。近年有關(guān)臨床研究顯示，金剛烷胺作為一種臨床谷氨酸拮抗劑，能夠?qū)劝彼崴碌纳窠?jīng)毒性產(chǎn)生有效抑制。該藥也作為臨床非競爭性NMDA受體拮抗劑，能夠使興奮性氨基酸（Excitatoryami-noacids，EAAs）成功阻止對NMDA受體的激活作用，并對神經(jīng)受損通路也能有效阻斷，阻止鈣內(nèi)流并降低神經(jīng)受損，最終達到保護神經(jīng)元的作用[11]。

上世紀60年代金剛烷胺被運用于抗病毒治療，后經(jīng)多個研究證實其還可以有效治療帕金森[12-14]和多發(fā)性硬化病，是一種在腦外傷幾年后治療仍有效的NMDA拮抗劑，但作用機制尚未完全明確[15]。經(jīng)臨床多項研究表明，金剛烷胺對頑固性運動障礙患者的治療效果顯著，常用病癥包括非震顫輕度、中度運動不能，以及強直帕金森患者的短期治療，較少運用于進展期帕金森患者[16]。不良反應(yīng)包括幻覺、精神錯亂、多夢、失眠等，通常不影響在臨床中的使用。

目前金剛烷胺是腦損傷后意識障礙患者最常用的藥物之一[17]，且前期的臨床研究已表明金剛烷胺可促進神經(jīng)功能恢復(fù)[14]。2017年美國指南提出，16～65歲創(chuàng)傷性患者在4周內(nèi)服用金剛烷胺（100～200 mg，每日2次）時，可能會加速早期功能恢復(fù)[18]。早期功能康復(fù)不僅可以減少殘疾發(fā)生，而且可以降低醫(yī)療費用，并將患者和照顧者的心理壓力降到最低。Giacino等[19]研究顯示，金剛烷胺組的恢復(fù)速度明顯快于安慰劑組，提示金剛烷胺能夠加速腦損傷后意識障礙患者的神經(jīng)功能恢復(fù)速率[14]。還有研究表明，在服用金剛烷胺期間，CRS-R評分較前改善，尤其是患者覺醒程度的改善，以及腦電圖背景活動的改善，均反映了整體皮層覺醒的增強[20]。除此之外，金剛烷胺已被證明可以增加處于微小意識狀態(tài)患者額頂葉網(wǎng)絡(luò)的腦代謝，且任何病因所致的MCS，其相對完整的多巴胺能電活動通路結(jié)構(gòu)被保留，金剛烷胺能通過此通路更有效促進MCS患者突觸前多巴胺能的釋放，從而促進覺醒和意識恢復(fù)。相反的是，在一項雙盲、隨機、對照臨床試驗中發(fā)現(xiàn)金剛烷胺不會對患者的意識水平、記憶力、殘疾、認知能力、死亡率和表現(xiàn)產(chǎn)生可報告的影響，也不能改善昏迷患者的狀態(tài)。不過此類研究的數(shù)量遠少于金剛烷胺的有效性研究。另一研究發(fā)現(xiàn)對實驗組進行金剛烷胺用藥治療，較對照組獲得更有效的DRS、CRS-R評分改善效果，表示金剛烷胺能夠促進患者意識障礙恢復(fù)[21]。

關(guān)于金剛烷胺在兒童腦損傷中的應(yīng)用中，2017年的美國指南指出[18]，目前沒有確定的治療研究納入兒童群體，研究結(jié)果均顯示金剛烷胺對成人（16～65歲）治療有效。一項回顧性病例對照研究顯示，在創(chuàng)傷性腦損傷患者中，接受金剛烷胺治療的兒童中約9%有副作用，但方法學(xué)上的擔(dān)憂限制了這項研究的治療結(jié)論[22]。然而也有部分研究發(fā)現(xiàn)，金剛烷胺可以改善兒童患者的昏迷程度和殘疾。在一項研究中，治療組的54 名患兒給予金剛烷胺治療， 對照組的64名未給予任何神經(jīng)刺激制劑，通過創(chuàng)傷后遺忘持續(xù)時間、住院時間和Rancho Los Amigos 認知功能分級水平的改變來評價金剛烷胺的有效性，最終發(fā)現(xiàn)，29名患者用藥后癥狀有主觀的改善，且在住院期間，治療組認知功能分級水平也有明顯的改善，每周服藥后的變化率也明顯好于停藥后的變化率[23]。另外，據(jù)相關(guān)綜述報道，金剛烷胺亦可有效改善兒童或青少年腦損傷后的意識障礙[14]。

可以推測，多巴胺能刺激可以進入與一系列功能相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中心，包括復(fù)雜的運動控制、語言、認知、覺醒和基本神經(jīng)功能的恢復(fù)。接受神經(jīng)興奮劑治療后，患者的康復(fù)率、生存率、出院率等均有提高。金剛烷胺能安全地提高腦損傷患者的覺醒和認知能力，是一種有效的促進意識恢復(fù)的藥物。

1.2 作用于谷氨酸能系統(tǒng)

1.2.1 巴氯芬? 巴氯芬作為γ氨基丁酸（Gamma aminobutyric，GABA）類似物，可以與患者機體中樞神經(jīng)系統(tǒng)的GABA進行競爭，如脊髓受損處于痙攣狀態(tài)下與GABA受體競爭，抑制機體EAAs的釋放，降低患者的脊髓突觸的反射電位，以及脊髓后根的反射電位，最終導(dǎo)致骨骼肌松弛[24]。因為巴氯芬通過血腦屏障的能力較弱，巴氯芬口服用藥往往無法達到有效作用，因此可以對患者進行長期鞘內(nèi)泵注巴氯芬。此方法能夠達到對UWS的喚醒效果，在一項對8名（UWS或MCS）患者開放標記研究中，由于患者嚴重痙攣，給予鞘內(nèi)注射巴氯芬，其中有2例患者因并發(fā)癥而不得不拔除巴氯芬泵，而另外發(fā)現(xiàn)其中2例患者自主意識形態(tài)明顯改變[25]，但其作用機制尚不明了。目前，巴氯芬的促醒機制尚不完全清楚，存在以下假設(shè)：一是認為低濃度巴氯芬，可以有效促進患者皮層-丘腦-皮層功能的恢復(fù)，對患者覺醒、覺知有刺激作用;二是認為向心輸入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對脊髓外圍地區(qū)有刺激作用[24]。在一些相關(guān)研究和案例報告中，巴氯芬已被認為是一種潛在的刺激意識恢復(fù)的藥物。

1.2.2 唑吡坦? 唑吡坦在臨床作為咪唑吡啶類用藥，是GABA受體激動劑，可以選擇性綁定Omega-1亞型受體，使GABA（A）受體功能明顯增強，因此該藥可以選擇性增強GABA的作用。與常規(guī)鎮(zhèn)靜效果不同的是，唑吡坦對腦損傷后的休眠狀態(tài)產(chǎn)生相反作用：腦損傷后患者的GABA受體結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，導(dǎo)致細胞離子代謝傳導(dǎo)發(fā)生變化，細胞功能喪失，唑吡坦高選擇性地與受體結(jié)合，通過磷酸化過程迅速改變異常受體的結(jié)構(gòu)，終止異常代謝，使腦細胞復(fù)蘇。

多項研究表明唑吡坦在治療DOC患者中有促進覺醒的作用。Zhong等[26]研究者在研究中發(fā)現(xiàn)唑吡坦在治療腦損傷所致UWS中療效顯著，尤其是非腦干區(qū)的損傷，提示非腦干區(qū)的損傷可能導(dǎo)致腦組織處于休眠狀態(tài)，而不是神經(jīng)細胞的凋亡，表明DOC神經(jīng)系統(tǒng)受損并非全部不可逆，可以臨床合理用藥有效激活。除此之外，在1例MCS患者服用20 mg唑吡坦45 min后，其臨床表現(xiàn)為可以站立且行走，并能夠說話，這種現(xiàn)象可持續(xù)3～4 h，具有可重復(fù)性。其FDG-PET結(jié)果也顯示服用唑吡坦后側(cè)額葉皮層的腦代謝相對安慰劑組明顯增強，說明唑吡坦對促進意識障礙恢復(fù)可能有較好的作用。但以上研究樣本量較少，唑吡坦的作用有待在群體中進行研究并驗證。

但是，一項針對慢性DOC患者的前瞻性開放性試驗結(jié)果顯示，60名患者中僅有12名在服用唑吡坦后表現(xiàn)出行為改善和CRS-R得分提高，但只有1例患者出現(xiàn)明顯改善和診斷有所改變。為了更好地說明唑吡坦的療效，對這類患者進行一項雙盲安慰劑研究對照試驗，然而在這項試驗中，患者未能顯示出任何臨床上的改善，提示唑吡坦的治療效果可能與個體敏感程度有關(guān)，群體開放性試驗研究未能發(fā)現(xiàn)唑吡坦顯著的臨床意義。

1.3 其他

鹽酸納洛酮也在多項意識障礙患者治療中廣泛應(yīng)用，該藥為阿片類受體拮抗劑，可以對β-內(nèi)啡肽抑制快速解除達到抑制患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)而催醒效果[27]。另外納洛酮能迅速透過血腦屏障并在腦組織中形成較高血藥濃度，能夠促進呼吸抑制的早期解除和逆轉(zhuǎn)意識障礙，具有促醒作用[28]。研究發(fā)現(xiàn)納洛酮對受損的神經(jīng)細胞、心肌細胞等有保護作用。

2 中藥類

2.1安宮牛黃丸

在對意識障礙患者采用中醫(yī)藥治療的研究中發(fā)現(xiàn)，運用安宮牛黃丸能夠達到抗驚厥、消炎鎮(zhèn)痛的治療效果，安宮牛黃丸中藥組成包括牛黃、朱砂、麝香、黃蓮、冰片、犀角、明雄黃等，在顱腦損傷促醒用藥治療中效果顯著，可以對患者并發(fā)癥發(fā)生率有效減少[29]。

2.2 醒腦靜

醒腦靜注射液主要由麝香、梔子、郁金、冰片等藥組成，麝香氣味芳香，善于走竄，《本草經(jīng)疏》言其香芳烈，為通關(guān)利竅之上藥，具有開竅醒神作用，能增進大腦功能，興奮中樞神經(jīng)，促進神經(jīng)細胞功能恢復(fù)[30];冰片辛苦微寒，可通諸竅而散郁火，亦為開竅之要藥;郁金辛苦性寒，行氣解郁，能化痰開郁通竅;梔子是一味芳香開竅、清熱解毒之藥。諸藥合用，開竅醒神，行痰通瘀，解毒邪，對各種原因所致的意識障礙均有顯著療效。

3 總結(jié)和展望

綜上所述，中西藥對意識障礙患者意識的恢復(fù)均具有一定作用。西藥促進意識恢復(fù)依據(jù)其作用機制又可分為中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）抑制藥和中樞神經(jīng)系統(tǒng)促進藥，CNS抑制藥以巴氯芬（肌肉松弛劑）和唑吡坦（鎮(zhèn)靜劑-安眠藥）為代表，鞘內(nèi)注射巴氯芬可能可以促進DOC患者意識改善，甚至喚醒UWS患者，但目前機制不明。對于部分慢性意識障礙患者，唑吡坦等治療可顯著改善患者意識狀態(tài)，但是擴大樣本水平后其治療效果未發(fā)現(xiàn)顯著的統(tǒng)計學(xué)和臨床意義，有待進一步研究。CNS促進藥以多巴胺能藥溴隱亭和金剛烷胺為代表，金剛烷胺是腦損傷后意識障礙患者最常用的藥物之一，且前期的臨床研究已表明金剛烷胺可促進神經(jīng)功能恢復(fù)。相關(guān)指南中也指出金剛烷胺對腦損傷后意識障礙患者的意識和行為恢復(fù)的重要作用，并強調(diào)了最佳治療劑量和時間。金剛烷胺可能是目前促進成人腦損傷后意識障礙患者意識恢復(fù)的一種較有效的藥物，而在兒童腦損傷中的應(yīng)用仍有待研究。

[參考文獻]

[1] Schnakers C，Laureys S. Behavioral assessment and diagnosis of disorder of consciousness[J]. Coma & Disorders of Conousness，2018（Chapter 1）：1-10.

[2] 何江弘，楊藝，夏小雨，等.《2018年版美國意識障礙實踐指南》解讀[J]. 臨床神經(jīng)外科雜志，2020，17（1）：4-7.

[3] 賀靈慧，沈威，呂惠生，等. 高壓氧對顱腦外傷患者的認知功能及肺部感染的臨床治療作用[J]. 世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2018，18（91）：53-54.

[4] Tan L，Zeng L，Wang N，et al. Acupuncture to Promote Recovery of Disorder of Consciousness after Traumatic Brain Injury：A Systematic Review and Meta-Analysis[J]. Evidence-based Complementary and Alternative Medicine，2019，2019：1-14.

[5] Yi WU. Role of Precise Rehabilitation in Diagnosis and Treatment of Consciousness Disorder Caused by Severe Craniocerebral Injury[J]. Rehabilitation Medicine，2018， 28（2）：5.

[6] 何任紅，范建中，邱玲.腦損傷后腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的變化及其與意識障礙的關(guān)系[J].中華物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)雜志，2020，42（3）：223-227.

[7] 倪瑩瑩，王首紅，宋為群，等神經(jīng)重癥康復(fù)中國專家共識（中）[J]. 中國康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2018，2018（2）：130-136.

[8] 鐘家菊，陳宇，史海洋，等. 吡貝地爾對病毒性腦炎伴意識障礙患者的促醒治療效果[J]. 現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2019， 35（9）：1308-1309.

[9] Cameron I GM，Wallace DL，Al-Zughoul A，et al. Effects of tolcapone and bromocriptine on cognitive stability and flexibility[J]. Psychopharmacology，2018，2018：1295-1305.

[10] Xing W，Huang P，Lu Y，et al. Amantadine attenuates sepsis-induced cognitive dysfunction possibly not through inhibiting toll-like receptor 2[J]. Journal of Molecular Medicine，2018，96（31）：1-12.

[11] Parsons CG，Panchenko VA，Pinchenko VO，et al. Comparative patch-clamp studies with freshly dissociated rat hippocampal and striatal neurons on the NMDA receptor antagonistic effects of amantadine and memantine[J]. European Journal of Neuroence，2010，8（3）：446-454.

[12] 楊啟軍，白如玉，王江飛，等. 針刺聯(lián)合金剛烷胺治療重度顱腦損傷昏迷患者的促醒效果及對血清SOD，NO的影響[J]. 上海針灸雜志，2020，39（8）：988-992.

[13] 黃世杰.FDA批準金剛烷胺緩釋片劑治療帕金森病和與藥物有關(guān)的錐體外系反應(yīng)[J]. 國際藥學(xué)研究雜志，2018， 2018（4）：252.

[14] 蘇清巖，吳佳玉，彭慧平，等.金剛烷胺治療創(chuàng)傷性顱腦損傷的臨床應(yīng)用及作用機制的研究進展[J].中國醫(yī)藥，2018，13（2）：296-299.

[15] Ono H.Hypothermic Action of Oseltamivir Not Dependent on Its Anti-influenza Virus Action[J].Yakugaku Zasshi，2019，139（5）：767-781.

[16] 郝俊輝.金剛烷胺聯(lián)合美多芭對帕金森病患者運動功能的影響[J].國際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報，2018，24（5）：726-728.

[17] Alkhachroum A，Eliseyev A，Der-Nigoghossian CA，et al.EEG to detect early recovery of consciousness in amantadine-treated acute brain injury patients[J].Journal of Neurology Neurosurgery & Psychiatry，2020，91（6）：322645.

[18] Joseph T Giacino，Douglas I Katz，Nicholas D Schiff，et al.Practice Guideline Update Recommendations Summary：Disorders of Consciousness：Report of the Guideline Development，Dissemination，and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology; the American Congress of Rehabilitation Medicine; and the National Institute on Disability，Independent Living，and Rehabilitation Research[J].Neurology，2018，91（10）：450-460.

[19] Giacino JT，Whyte J，Bagiella E，et al.Placebo-Controlled Trial of Amantadine for Severe Traumatic Brain Injury[J].New England Journal of Medicine，2012，366（9）：819-826.

[20] Estraneo A，Pascarella A，Moretta P，et al.Clinical and electroencephalographic on-off effect of amantadine in chronic non-traumatic minimally conscious state[J].Journal of Neurology，2015，262（6）：1584-1586.

[21] 蕭云，譚澤梁.金剛烷胺對顱腦損傷患者意識障礙的臨床療效[J].中國臨床神經(jīng)外科雜志，2016（9）：566-567.

[22] 昌凡，李豪喆，張盛宇，等.基于fNIRS技術(shù)檢測腦外傷所致輕度認知功能障礙者工作記憶[J].法醫(yī)學(xué)雜志，2020，36（1）：52-60.

[23] Patrick PD，Blackman JA，Mabry JL，et al.Dopamine Agonist Therapy in Low-Response Children Following Traumatic Brain Injury[J].Journal of Child Neurology，2006， 21（10）：879-885.

[24] 楊藝，夏小雨，何江弘，等.意識障礙的神經(jīng)遞質(zhì)及藥理機制的研究進展[J].中華腦科疾病與康復(fù)雜志（電子版），2016，6（2）：124-126.

[25] Margetis K，Korfias SI，Gatzonis S，et al.Intrathecal Baclofen Associated With Improvement of Consciousness Disorders in Spasticity Patients[J].Neuromodulation：Technology at the Neural Interface，2015，17（7）：699-704.

[26] Zhong X，Du B，Zhang Y，et al.Zolpidem arouses patients in vegetative state after brain injury：quantitative evaluation and indications[J].American Journal of the Medical ences，2014，347（3）：178-82.

[27] 劉丹，郝偉迤，文婧.鹽酸納洛酮的藥理學(xué)及臨床應(yīng)用的效果分析[J].臨床醫(yī)藥文獻電子雜志，2018，2018（7）：142.

[28] 劉磊，周游，金勝昔，等.醒腦靜聯(lián)合納洛酮在治療重型顱腦損傷中的臨床應(yīng)用[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2018，16（7）：130-131.

[29] 唐先平.急救名藥安宮牛黃丸[J].中醫(yī)健康養(yǎng)生，2017， 2017（8）：30-31.

[30] 白翠蓮，王琭琭.醒腦靜注射液的合理應(yīng)用和安全性分析[J].中國食品藥品監(jiān)管，2019，2019（3）：63-66.

（收稿日期：2020-06-29）