宜肺扶正抗癌湯聯合信迪利單抗、培美曲塞治療晚期非鱗非小細胞肺癌的臨床效果

米雖才 陳志明 羅建文

[摘要] 目的 探討宜肺扶正抗癌湯聯合信迪利單抗、培美曲塞治療晚期非鱗非小細胞肺癌的臨床療效。 方法 選擇2019年2月至2020年4月廈門市中醫院腫瘤科收治的晚期非鱗非小細胞肺癌患者56例，分為對照組（28例）和觀察組（28例），對照組予信迪利單抗聯合培美曲塞治療，觀察組加用宜肺扶正抗癌湯治療。比較兩組的治療療效，對患者免疫功能、生存質量評分的影響，及藥物相關不良事件發生情況。 結果 治療3個月后，觀察組的疾病控制率達到96.43%;客觀緩解率為67.86%，顯著高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。觀察組患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+指標水平較治療前升高，且顯著高于對照組;CD8+指標水平降低，且低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組患者在生存質量評分中的生理職能、軀體疼痛方面較治療前均有所提高，且觀察組的獲益更加顯著，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組患者均未出現嚴重的藥物相關不良事件，觀察組紅/白細胞減少、肝腎功能損傷、血小板降低、肺炎不良事件發生率低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。 結論 宜肺扶正抗癌湯聯合信迪利單抗、培美曲塞治療晚期非鱗非小細胞肺癌的療效較好，可提高治療療效，使患者的免疫功能改善、生存質量提升，并減少藥物不良事件的發生。

[關鍵詞] 非小細胞肺癌;宜肺扶正抗癌湯;信迪利單抗;培美曲塞;治療療效

[Abstract] Objective To explore the clinical efficacy of Yifei Fuzheng Anti-tumor Decoction combined with Sintilizumab and Pemetrexed in the treatment of advanced non-squamous non-small cell lung cancer. Methods A total of 56 patients admitted to department of oncology， Xiamen Hospital of Traditional Chinese Medicine from February 2019 to April 2020 were divided into the control group（28 cases） and the observation group （28 cases）. The control group was treated with sintilimab combined with pemetrexed. The observation group was also treated with Yifei Fuzheng Anti-cancer Decoction. The therapeutic effect of the two groups， the influence on the patient′s immune function， quality of life score， and the occurrence of drug-related adverse events were compared. Results After three months of treatment， the disease control rate of the observation group reached 96.43%. The objective remission rate of the observation group was 67.86%， which was significantly higher than that of the control group（P<0.05）. The CD3+， CD4+， CD4+/CD8+ levels of the observation group were higher than before treatment and significantly higher than those of the control group， and the CD8+ levels decreased and were lower than those of the control group（P<0.05）. The physiological functions and physical pain in the quality of life scores of the two groups were improved compared with before treatment， and the benefit of the observation group was more significant（P<0.05）. There were no drug-related severe adverse events in both groups. The adverse events such as red/white blood cell reduction， liver and kidney function damage， platelet reduction， and pneumonia in the observation group were significant lower than that in the control group（P<0.05）. Conclusion Yifei Fuzheng Anti-cancer Decoction combined with sintilizumab and pemetrexed is effective in the treatment of advanced non-squamous non-small cell lung cancer， which can improve the therapeutic effect， improve the patient′s immune function， improve the quality of life， and reduce the adverse drug events.

[Key words] Non-small cell lung cancer; Yifei Fuzheng Anti-tumor Decoction; Sintilimab; Pemetrexed; Therapeutic efficacy

非小細胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）作為常見的肺癌類型，非鱗非小細胞肺癌（Non-squamous cell non-small cell lung cancer，nsqNSCLC）占其中的絕大部分，此類患者早期診斷的特異性癥狀較少，大部分患者確診時為肺癌中晚期，在患者積極配合治療的前提下，其5年生存率依然較低[1]。近年來，以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫檢查點抑制劑（Immune checkpoint inhibitors，ICIs）在肺癌治療過程中使部分患者的生存時間得到了明顯延長[2-3]。

信迪利單抗是PD-1/PD-L1抑制劑藥物之一，目前正在我國進行多項用于NSCLC治療的臨床試驗[4]。為最大程度地提升治療療效，本研究引入中醫藥聯合信迪利單抗、培美曲塞治療晚期nsqNSCLC，經臨床驗證，取得了較為理想的治療效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選擇2019年2月至2020年4月廈門市中醫院腫瘤科收治的晚期nsqNSCLC患者56例為研究對象。納入標準[5]：①經病理組織學確診為nsqNSCLC Ⅲb期、Ⅳ期，經基因檢測無驅動基因突變，或TKI治療失敗后，且TPS≥1%，生存時間>180 d;②患者或家屬知情并同意參與本研究;③完整接受治療療程，且治療依從性較理想，資料保存完整。排除標準：①合并心肝腎等主要器官功能嚴重障礙;②合并精神類疾病，或存在嚴重溝通障礙;③入組前有抗腫瘤免疫治療史或合并自身免疫性疾病等，不適合采用本研究中的治療方案。本研究經廈門市中醫院醫學倫理委員會批準。將納入的患者按照隨機數字表法分為觀察組28例和對照組28例，兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

對照組予信迪利單抗[信達生物制藥（蘇州）有效公司，批準文號：國藥準字S20180016]200 mg，于0.9%氯化鈉注射液100 mL中溶解后，于45 min內輸液完畢;培美曲塞（德州德藥制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20080230）500 mg/m2靜脈滴注，D1，每21天為1個周期。持續治療4個周期（3個月）后觀察療效。

觀察組在對照組治療的基礎上予宜肺扶正抗癌湯口服。組方：沙參30 g、細辛3 g、茯苓15 g、半夏15 g、川貝母15 g、百合15 g、百部10 g、蟬蛻10 g、僵蠶10 g、前胡10 g、麥冬15 g、白前10 g、天冬15 g、桑葉10 g、五味子15 g、青皮6 g、陳皮6 g、枸杞子20 g、淫羊藿15 g、蘇子20 g、甘草3 g、白花蛇舌草15 g、枳實12 g。常規水煎內服，1劑/d，取汁約250 mL，早晚溫服。持續治療3個月后觀察療效。

1.3 觀察指標及評價標準

①比較兩組患者的治療療效，依據RECIST 1.1目標病灶療效評價標準判定療效。其中，完全緩解（CR）：全部病灶完全消失，持續時間≥4周，無新病灶出現;部分緩解（PR）：目標病灶縮小≥30%，持續時間≥4周，無新病灶出現;病情穩定（SD）：非PR/PD;病情進展（PD）：目標病灶增加≥20%，且其總和絕對值增加≥5 mm，或出現新病灶。客觀緩解率（Objective response rates，ORR）=（CR+PR）例數/總例數×100%，疾病控制率（Disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%[6]。②比較兩組患者治療前后的免疫功能指標。選擇在患者治療前和治療療程結束后第1天，晨起采集患者空腹靜脈血5 mL，應用流式細胞儀及其配套試劑，嚴格按照操作說明，于6 h內完成對患者T細胞亞群相關指標的檢測。檢測得出兩組患者的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+指標水平并做詳細記錄。③比較兩組患者治療前后的生存質量評分。采用健康調查量表（The MOS item short from health survey，SF-36）進行評價，該量表使用浙江大學醫學院翻譯的中文版[7]。選取其中的一般健康狀況（General health status，GH）、生理職能（Role physical，RP）、軀體疼痛（Body pain，BP）、社會功能（Social function，SF）、精力（Vitality，VT）等維度對患者的生存質量進行評價，為方便對比研究，將標準分統一轉化為100分制，得分越高，則患者生存質量越高。④比較患者治療期間的藥物相關不良事件（Adverse drug-related events，AE）發生情況。按照NCI-CTCAE 3.0版標準進行評價和分級，比較兩組患者治療期間紅/白細胞減少、血小板降低、皮疹、肺炎、腹瀉及結腸炎、肝腎功能損傷、心肌炎、重癥肌無力或橫紋肌溶解等AE的發生情況。

1.4 統計學方法

應用SPSS 22.0統計學軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料用（x±s）表示，采用t檢驗;不符合正態分布的計量資料用M（QL，QU）表示，采用秩和檢驗;計數資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗;多組間比較采用多個樣本率（R×C）χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1兩組患者治療療效比較

隨訪至2020年8月，兩組患者均可客觀評價近期的療效，觀察組DCR達到96.43%，高于對照組的92.86%，但差異無統計學意義（P>0.05）;觀察組OOR為67.86%，顯著高于對照組的39.29%，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.2 兩組患者治療前后免疫功能指標變化比較

治療前兩組患者的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+指標水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）。治療3個月后，觀察組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+指標水平顯著高于治療前，且顯著高于對照組;CD8+指標水平低于治療前，且低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。治療3個月后，對照組患者CD4+、CD4+/CD8+指標水平較治療前顯著降低，差異有統計學意義（P<0.001），提示經治療后患者免疫力明顯下降。見表3。

2.3 兩組患者生存質量評分比較

治療前兩組患者的生存質量評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）。治療3個月后，觀察組患者的生存質量評分在GH、RP、BP、SF、VT維度均較治療前顯著提高，且分值高于對照組;對照組患者的生存質量評分在RP、BP方面較治療前有所提高，差異有統計學意義（P<0.05）。見表4。

2.4 兩組患者治療期間AE發生情況比較

兩組患者均未出現心肌炎、重癥肌無力、橫紋肌溶解、重度肝腎功能損害、重度血小板減少等嚴重AE。對照組紅/白細胞減少、肝腎功能損傷、血小板降低、肺炎發生率高于觀察組，分別為39.29%、25.00%、28.57%、3.57%，差異有統計學意義（P<0.05）;兩組皮疹、腹瀉及結腸炎發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。治療期間各種AE經對癥處理后均緩解。見表5。

3 討論

我國的肺癌死亡率在所有惡性腫瘤中居于首位，患者的5年生存率及生存質量均不理想[8]。PD-1抗體徹底改變了NSCLC的治療格局，成為肺癌患者的新希望。本研究中應用的信迪利單抗是我國最新批準的PD-1/PD-L1抑制劑藥物之一，相較于其他同類型藥物，其價格具有極大優勢。信迪利單抗通過與PD-1結合，抑制其與PD-L1及PD-L2的相互作用，從而阻斷導致腫瘤免疫耐受的相關分子通路，再次激活淋巴細胞的抗腫瘤活性，從而殺傷腫瘤[9]。相關研究結果提示，信迪利單抗聯合化療能極大延長患者的生存時間，其AE主要為發熱、肺炎、紅/白細胞減少、血小板減少、皮疹、肺炎、腹瀉及結腸炎、肝腎功能損傷、心肌炎、重癥肌無力或橫紋肌溶解等，免疫相關AE發生率約為54%[10]。培美曲塞是具有多個靶位點作用的全新抗代謝抗腫瘤藥物[11]，通過降低葉酸代謝途徑相關酶的活性，阻礙細胞核苷酸代謝，從而有效抑制腫瘤。相關研究結果顯示，培美曲塞對nsqNSCLC中的大細胞癌及腺癌的治療效果良好[12-13]。信迪利單抗聯合培美曲塞在nsqNSCLC的治療中應用價值較高，療效確切。為在此基礎上提升治療療效，本研究還加用了中藥治療。

中醫對肺癌的認識較早，并將其歸屬于“喘證”“肺積”“咳嗽”等范疇，中醫理論認為氣血虧損、臟腑虛弱、情志不節是肺癌的病因，其中邪毒侵入是肺癌的直接原因，故針對患者發病的病因病機，采取養陰宜肺、補氣扶正、化瘀解毒抗癌的治法，療效確切[14-15]。現代藥理研究結果顯示，益氣養陰類中藥具有免疫調節作用[16-17]。

本研究中采用的宜肺扶正抗癌湯由百合、沙參、百部等20余種中草藥組方，其中沙參、麥冬、百合具有清肺養肺和潤燥生津的功效，現代藥理研究結果顯示，此3種中草藥可以改善肺癌患者的免疫狀況，降低血清TNF-α、IL-6水平，通過調控腫瘤轉移過程中黏附、基質降解、VEGFR表達等方面抑制腫瘤轉移[18];細辛取其辛散之性，有溫肺散寒化飲之力;輔以茯苓健脾滲濕，化飲利水，扶正健脾助運;又佐以五味子斂肺宜肺止咳，且能調節肺司開合之職;半夏對癌細胞的擴散轉移有一定的抑制作用;僵蠶、蟬蛻等具有祛風活血散結的作用，能有效控制癌細胞的增殖、復制;而前胡、白前、川貝母、淫羊藿等具有調節免疫系統功能、改善免疫力的作用[19-20];白花蛇舌草的主要功效為清熱解毒、消痛散結，研究結果顯示，白花蛇舌草乙醇提取物可抑制腫瘤增殖，促進患者機體內單核細胞的增殖并增強NK細胞的殺傷作用[21];桑葉、青皮、陳皮、蘇子、枳實配伍應用可以調理氣機，宣肺肅肺，理氣行氣;配合半夏、茯苓等化痰;配伍僵蠶、蟬蛻可入血分、營分以宣邪外出;淫羊藿、枸杞子亦可養肺潤肺，健脾益腎等。綜上所述，宜肺扶正抗癌湯配伍嚴謹，治則治法符合肺癌的中醫病機，臨床療效確切。

本研究結果顯示，在信迪利單抗、培美曲塞治療的基礎上應用宜肺扶正抗癌湯，有助于療效的提升，表現為觀察組DCR達到96.43%，且OOR為67.86%，顯著高于對照組的OOR（39.29%）。在肖敬等[22]的研究中，予固攝扶正抗癌湯聯合阿法替尼、培美曲塞進行治療，治療總有效率達85.00%，與本研究結果一致，體現了聯合中藥治療在非小細胞肺癌中的作用。本研究中，對照組治療3個月后，患者的CD4+、CD4+/CD8+指標水平較治療前顯著降低（P<0.001），提示單純信迪利單抗聯合培美曲塞化療導致患者部分免疫功能下降;而觀察組患者的免疫功能指標CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均有不同程度的改善，且改善程度明顯高于對照組（P<0.05），提示宜肺扶正抗癌湯有調節免疫的作用。在獲得理想治療效果的基礎上，兩組患者生存質量評分中的RP、BP方面較治療前均有所提高，提示兩組患者經治療后腫瘤得到了有效控制，腫瘤引起的生理職能障礙及癌性疼痛得到改善，且觀察組患者在GH、RP、BP、SF、VT維度的獲益較對照組更加顯著（P<0.05）。治療的安全性也是本研究的重點，本研究對患者治療期間出現的AE進行統計，重點關注G3以上的SAE。研究結果顯示，兩組患者均未出現心肌炎、重癥肌無力、橫紋肌溶解、重度肝腎功能損害、重度血小板減少等嚴重毒副反應。相比較而言，觀察組在改善紅/白細胞減少、肝腎功能損傷、血小板降低、肺炎發生率方面效果顯著（P<0.05）;兩組發生皮疹、腹瀉及結腸炎等AE的情況無明顯差異，治療期間各種AE經對癥處理后均可緩解，提示增加宜肺扶正抗癌湯治療較單純應用信迪利單抗聯合培美曲塞治療可有效減少化療的骨髓抑制、免疫性肺炎、肝腎功能損傷等AE，且不會增加AE。本研究結果證實，宜肺扶正抗癌湯對肺癌的治療有重要作用，能極大地改善患者的免疫調節功能，促進相關免疫治療療效的提升。

綜上所述，宜肺扶正抗癌湯治療非小細胞肺癌有較為理想的應用效果，與信迪利單抗、培美曲塞聯用，可達到較為理想的治療效果，能夠提高治療療效、改善患者的免疫功能及生存質量、減少AE發生，對于延緩肺癌的進展具有重要意義。

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（收稿日期：2020-09-28）