對(duì)256例服用吉非替尼非小細(xì)胞肺癌患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)體會(huì)

彭靜

[摘要] 目的 探討對(duì)256例服用吉非替尼非小細(xì)胞肺癌患者實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)的過程、方法及其作用。 方法 選取2017年10月至2019年10月在我院腫瘤科住院的服用吉非替尼的非小細(xì)胞肺癌患者256例，對(duì)照組給予常規(guī)藥物治療，觀察組在藥物治療基礎(chǔ)上給予針對(duì)性藥學(xué)監(jiān)護(hù)措施，對(duì)其不良反應(yīng)相應(yīng)給予不同的應(yīng)對(duì)方案，整理、歸納和分析兩組的治療總有效率、不良反應(yīng)總發(fā)生率和因不良反應(yīng)導(dǎo)致的總停藥率。 結(jié)果 觀察組的治療總有效率為48.44%，明顯高于對(duì)照組的28.12%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;觀察組因不良反應(yīng)導(dǎo)致的總停藥率為25.78%，明顯低于對(duì)照組的40.63%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 通過對(duì)吉非替尼不良反應(yīng)的針對(duì)性藥學(xué)監(jiān)護(hù)，使其療效顯著升高、停藥率顯著降低，大大提高了患者的依從性。

[關(guān)鍵詞] 吉非替尼;非小細(xì)胞肺癌;不良反應(yīng);藥學(xué)監(jiān)護(hù)

[Abstract] Objective To explore the process， method and effect of pharmacological monitoring on 256 non-small cell lung cancer patients taking gefitinib. Methods A total of 256 non-small cell lung cancer patients taking gefitinib who were admitted to the oncology department of our hospital from October 2017 to October 2019 were selected. The control group was given conventional drug treatment. The observation group was given targeted pharmaceutical monitoring measures on the basis of conventional drug treatment. Different countermeasures were given for corresponding adverse reactions. The total effective rate， incidence of total adverse reactions， and the total discontinuation rates due to adverse reactions were sorted out， summarized， and analyzed in the two groups. Results The total effective rate of treatment in the observation group （48.44%） was significantly higher than that of the control group （28.12%）， and the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the total incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. The total discontinuation rate of the observation group （25.78%） due to the occurrence of adverse reactions was significantly lower than that of the control group（40.63%）， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion Through targeted pharmacological monitoring of adverse reactions to gefitinib， the efficacy of treatment was significantly improved， the rate of withdrawal was significantly reduced， and the patient compliance was greatly improved.

[Key words] Gefitinib; Non-small cell lung cancer; Adverse reactions; Pharmaceutical monitoring

非小細(xì)胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）的主要治療手段是全身化療和局部放療，但只能暫時(shí)延長患者的生存時(shí)間，不能明顯提高其生存質(zhì)量。而且放療、化療對(duì)人體正常的細(xì)胞也有損害，會(huì)引起劇烈嘔吐、骨髓抑制等，使患者機(jī)體免疫功能下降，不能耐受，最終無法控制腫瘤的廣泛轉(zhuǎn)移[1]。目前，科學(xué)家的研究重點(diǎn)從化療藥物轉(zhuǎn)向靶向藥物，靶向藥物是針對(duì)腫瘤細(xì)胞的惡性表型分子實(shí)行針對(duì)性治療，在目標(biāo)部位蓄積或釋放有效成分，其作用更精準(zhǔn)、治療效果更好。吉非替尼是第一個(gè)被美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and drug administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（Epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI），其通過抑制信號(hào)傳導(dǎo)途徑而阻礙腫瘤細(xì)胞的存活、轉(zhuǎn)移和血管生成，目前臨床上廣泛用于治療既往接受過化學(xué)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。自吉非替尼2004年在我國上市以來，其不良反應(yīng)的病例報(bào)道日漸增多[2]，如何減少發(fā)生不良反應(yīng)導(dǎo)致的停藥率，使其抑制腫瘤的療效得到最大化，成為臨床關(guān)注的重點(diǎn)，本研究通過針對(duì)性的藥學(xué)監(jiān)護(hù)措施，為臨床合理用藥提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2017年10月至2019年10月在我院腫瘤科住院的NSCLC患者256例，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組各128例。納入標(biāo)準(zhǔn)[3]：組織病理學(xué)或組織細(xì)胞學(xué)證實(shí)的NSCLC;年齡30～80歲;輔助檢查示EGFR（+）;預(yù)計(jì)生存期>6個(gè)月;簽署知情同意書;通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核。排除標(biāo)準(zhǔn)[4]：藥物過敏史;肝腎功能不全。對(duì)照組中，男60例，女68例;年齡39～70歲，平均（53.28±5.58）歲。觀察組中，男62例，女66例;年齡37～71歲，平均（52.95±5.12）歲。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

對(duì)照組給予常規(guī)藥物治療，患者口服吉非替尼（Kagamiishi Plant，Nipro Pharma Corporation，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字J20180014，批號(hào)：2004013）250 mg，1次/d，空腹或與食物同服，連續(xù)服用60 d。觀察組在藥物治療基礎(chǔ)上給予針對(duì)性藥學(xué)監(jiān)護(hù)措施，對(duì)其不良反應(yīng)相應(yīng)給予不同的應(yīng)對(duì)方案，具體措施如下。

1.2.1 食物及藥物的相互作用? 由于吉非替尼主要通過干細(xì)胞色素P-450系統(tǒng)的CYP3A4代謝，所以吉非替尼可能會(huì)與誘導(dǎo)、抑制同一肝酶代謝的食物和藥物發(fā)生相互作用[5]。因此服用吉非替尼期間，告知患者不要與柚子和葡萄柚等食物同服，并注意吉非替尼與伊曲康唑、利福平、苯妥因、卡馬西平、巴比妥類、圣約翰草、美托洛爾和華法林等藥物的相互作用[6]。

1.2.2 皮膚反應(yīng)及治療? 皮疹是吉非替尼最常見的不良反應(yīng)，主要分布于頭面部、頸部、后背和前胸部，發(fā)生率為41.4%～79.7%[7]，一般見于服藥后的第1個(gè)月內(nèi)，因其影響患者的生活質(zhì)量，常降低患者的依從性，進(jìn)而不能達(dá)到治療目的。囑患者穿柔軟舒適的衣服和鞋子，如進(jìn)行外出活動(dòng)，皮膚需避免陽光直接照射，禁止涂抹刺激性的護(hù)膚品及藥膏。對(duì)于程度較輕的1～2°皮疹，可根據(jù)患者的耐受程度決定是否采取措施，可局部涂抹多磺酸黏多糖乳膏和爐甘石洗劑等;對(duì)于較嚴(yán)重的3～4°皮疹，應(yīng)暫停服用吉非替尼，但不超過14 d[8]。

1.2.3 腹瀉反應(yīng)及治療? 服用吉非替尼后患者可能出現(xiàn)腹瀉，主要為輕度（CTC 1級(jí)），少數(shù)為中度（CTC 2級(jí)），個(gè)別患者出現(xiàn)嚴(yán)重伴脫水的腹瀉（CTC 3級(jí)）。按照2014年癌癥化療腹瀉診療指南[9]，對(duì)腹瀉程度進(jìn)行評(píng)估，根據(jù)評(píng)分等級(jí)進(jìn)行相應(yīng)的治療，如有必要可反復(fù)評(píng)估，恰當(dāng)?shù)貞?yīng)用止瀉藥物鹽酸洛哌丁胺膠囊（西安楊森制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H10910085，批號(hào)：2018012507）。根據(jù)患者每日的腹瀉次數(shù)和癥狀，如評(píng)定為CTC 3級(jí)時(shí)，需立即給予洛哌丁胺治療，推薦首次劑量為4 mg，以后每4小時(shí)服用2 mg，直至腹瀉停止后12 h停藥。如果患者48 h腹瀉仍未緩解，需進(jìn)行臨床評(píng)估，應(yīng)用奧曲肽等藥物進(jìn)行治療。在生活指導(dǎo)方面，建議患者飲食清淡、少量多餐，避免食用纖維豐富的蔬菜和多脂肪的肉類，建議多食高蛋白、高熱量、易消化的食物。

1.2.4胃腸道反應(yīng)及治療? 吉非替尼引起的惡心嘔吐發(fā)生率小于10%，較輕微，根據(jù)腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南（2014版）[10]，無需常規(guī)預(yù)防止吐，可通過飲食調(diào)節(jié)的方法，如清淡飲食、避免辛辣刺激性食物等，如發(fā)生嚴(yán)重的惡心嘔吐，給予預(yù)防和解救性止吐治療。

1.2.5 肝功能異常反應(yīng)及治療? 服用吉非替尼可引起轉(zhuǎn)氨酶升高，發(fā)生率為9.38%～12.90%，其發(fā)生率較高，一般在服藥1～2個(gè)月后出現(xiàn)。建議每1～2周復(fù)查1次肝功能，若轉(zhuǎn)氨酶升高但小于正常上限的3倍，可采取對(duì)癥治療，給予保肝藥物;如果超過正常值上限3倍以上，應(yīng)停藥1周左右，經(jīng)對(duì)癥治療好轉(zhuǎn)后復(fù)用。囑肝功能異常患者清淡飲食，適當(dāng)增加蛋白質(zhì)和維生素的攝入[11]。

1.2.6 間質(zhì)性肺炎及治療? 服用吉非替尼可能會(huì)出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎，其發(fā)生率較低，約0.3%，但預(yù)后差，死亡率高達(dá)30%[12]，是罕見且致命的不良反應(yīng)。囑患者服藥期間注意肺部變化情況并定期進(jìn)行肺部的影像學(xué)檢查，如出現(xiàn)呼吸困難或其他異常癥狀，應(yīng)及時(shí)與醫(yī)生溝通。

1.2.7 其他不良反應(yīng)及治療? 吉非替尼治療期間還可能出現(xiàn)心動(dòng)過緩、脫發(fā)、乏力、口腔黏膜潰瘍、發(fā)熱和厭食等癥狀，一般程度較輕微，無須停藥，不影響治療。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

評(píng)價(jià)兩組的治療總有效率、不良反應(yīng)總發(fā)生率和因不良反應(yīng)導(dǎo)致的總停藥率。治療效果[13]：完全緩解（CR）：全部病灶消失，維持4周以上;部分緩解（PR）：病灶最大單徑之和縮小30%，維持4周以上;病情穩(wěn)定（SD）：病灶最大單徑之和增加小于20%，經(jīng)過至少2個(gè)周期以上的化療;疾病進(jìn)展（PD）：病灶最大單徑之和增加20%，或出現(xiàn)新的病灶。治療總有效率=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。不良反應(yīng)：依據(jù)美國國立癌癥研究院發(fā)布的常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Common terminology criteria for adverse events 4，CTCAE4）[14]，對(duì)服用吉非替尼后出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療總有效率比較

觀察組的總有效率（48.44%）明顯高于對(duì)照組（28.12%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率和因不良反應(yīng)導(dǎo)致的總停藥率比較

觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率為45.31%，對(duì)照組為48.44%，兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。觀察組因不良反應(yīng)導(dǎo)致的總停藥率為25.78%，明顯低于對(duì)照組的40.63%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

3討論

近50年來，肺癌是發(fā)病率和死亡率增長最快的惡性腫瘤，也是惡性程度最高的腫瘤之一，尤其是男性患者，其肺癌的發(fā)病率和死亡率均占所有惡性腫瘤的第1位，每年約有138萬人死于肺癌，占癌癥總死亡人數(shù)的18.2%。肺癌根據(jù)組織病理學(xué)分類分為小細(xì)胞肺癌和NSCLC，雖然兩者僅有一字之差，但是其治療方案截然不同。目前，肺癌的主要治療方法是化療，90%以上的肺癌患者都需要化療治療。小細(xì)胞肺癌約占肺癌的20%，相較其他類型的肺癌，其對(duì)化療和放療比較敏感，有更好的緩解率。NSCLC約占肺癌的80%，75%以上的患者在中晚期被診斷，化療也是治療NSCLC的主要手段，但其對(duì)NSCLC的療效一般，僅有40%～50%的緩解率，只對(duì)生活質(zhì)量有很小的改善或無改善，其5年生存率很低[14]。

表皮生長因子受體（Epidermal growth factor receptor，EGFR）基因敏感突變型肺癌是21世紀(jì)肺癌臨床研究最重大的發(fā)現(xiàn)，EGFR基因是眾多肺癌驅(qū)動(dòng)基因中目前研究最多、證據(jù)最充分、了解最透徹的1個(gè)分子靶點(diǎn)，以EGFR為靶點(diǎn)的治療已經(jīng)應(yīng)用于晚期NSCLC的各個(gè)階段，靶向藥物的出現(xiàn)使得靶點(diǎn)治療的方式成為可能[15]。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National comprehensive cancer network，NCCN）指南[16-17]主張，對(duì)于EGFR突變陽性的NSCLC患者，EGFR-TKI為一線治療方案。第一代EGFR-TKI相關(guān)藥物主要是吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼和阿法替尼，吉非替尼自2005年在我國上市以來，在臨床的應(yīng)用廣泛且療效與一線化療方案無顯著差異，可以明顯提高客觀緩解率（Overall response rate，ORR）和疾病無進(jìn)展生存期（Progression free survival，PFS），是臨床治療NSCLC患者的重要藥物之一。但是由于醫(yī)生過度關(guān)注療效，而經(jīng)常忽視吉非替尼與食物及其他藥物的相互作用以及吉非替尼的不良反應(yīng)，使得患者的依從性降低，治療效果無法達(dá)到預(yù)期。

本研究針對(duì)服用吉非替尼的患者制定了特殊的藥學(xué)監(jiān)護(hù)計(jì)劃，其中包括藥物相互作用、藥物發(fā)生不良反應(yīng)后的對(duì)應(yīng)策略，使觀察組的治療總有效率（48.44%）明顯高于對(duì)照組（28.12%），觀察組因不良反應(yīng)導(dǎo)致的總停藥率（25.78%）明顯低于對(duì)照組（40.63%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），大大提高了患者的依從性，提升整體治療效果，安全性較高，為臨床更好地使用吉非替尼提供參考。

綜上所述，隨著治療手段和藥物的日益增多，基于藥物的療效和毒性進(jìn)行全程治療管理，以實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的治療已經(jīng)成為現(xiàn)實(shí)。

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（收稿日期：2020-01-13）