電化學N-酰化醛縮合制備酰胺

張輝先,王啟化,王 博*

(1.海南大學 化學工程與技術學院，海南 海口 570228；2.山東省單縣園藝社區衛生服務中心，山東 菏澤 274300)

酰胺類化合物在藥物和生物活性化合物中均廣泛存在，而作為有機化學中最重要的反應之一，酰胺鍵形成的方法卻已經達到了其固有的極限。因此，開發新的化學方法來高效、便捷、環境友好、可持續地合成酰胺已變得越來越重要。酰胺制備的傳統方法主要包括使用酸及其相應的酰鹵化合物與胺及其鹽酸鹽或N-鹵代化合物進行反應，其中酸與胺所需要的反應條件主要有直接高溫反應、疊氮化物、羰基二咪唑類、鹵化試劑、酸酐及其類似物、生物酶以及金屬催化劑等[1-4]；酰鹵化合物則通常需要額外的堿來捕獲鹵化氫，并避免酰胺轉化為鹽等。

合成酰胺大多趨向于操作簡單、綠色、新穎、高效、可持續等，因此開發新的官能團一步合成酰胺也逐漸引發了研究者的興趣，醛因其具有易得性和毒性較低等優勢，是合成酰胺類化合物的重要載體。已經探索出了多種合成策略，如金屬催化劑Ru，Rh，Pd，Ir，Fe，Go和Cu等[5-11]；各類強氧化劑如TBHP等[12]；復雜光催化劑[13]；碘催化劑[14]；N-雜環卡賓[15]；納米材料[15]以及球磨法等[12]。但以上方法大多需要額外的強堿如MeOK或有機堿DBU等[16-17]；苛刻的反應條件如惰性氣體保護，高壓[18]，高溫[19]，反應時間漫長[13]等。

近年來研究者開始探索通過電化學輔助催化劑高效合成酰胺的方法，Green[20]等開發了一種以醛和醇為原料，N-雜環卡賓為催化劑，DBU為堿，在THF/DMSO混合溶劑中，通過將N-雜環卡賓有機催化與有機電合成相結合，在常溫常壓下實現了催化醛和醇高效生成酯的方法。該作者隨后在此基礎上改溶劑為DMF，在60 ℃條件下將底物范圍拓展至醛與胺，成功實現了電化學合成酰胺[21]。此方案雖然實現了電化學合成酰胺，但也存在反應溫度較高，催化劑相對復雜昂貴等缺點。Wang[22]等開發了以二芳氧磷和胺類化合物為原料，KI為電解質及催化劑，EtOH為溶劑，Pt-Pt為陰陽電極，在溫和、無金屬的條件下，電化學高效合成了多種膦酰胺。受此啟發，探索了一種以系列醛和胺為原料，KI為電解質及催化劑，MeOH為溶劑，Cu和Pt分別為陰陽電極，在溫和、無金屬的條件下，電化學高效合成酰胺的方法(Scheme 1)。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

YRT-3型熔點儀；Bruker Avance 400 MHz 型核磁共振儀(CDCl3-d或DMSO-d6為溶劑，TMS為內標)；SPD-16型液相色譜儀。

碘化鉀，廣東光華科技股份有限公司；其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

依次稱取0.1 mmol醛、0.1～1.0 mmol胺、0.01～0.3 mmol催化劑及電解質KI,n-Bu4NBF4，0～0.1 mmol堿或酸溶解于10 mL溶劑中，加裝氣球后設置電壓調控電流在常溫常壓下開始反應，反應過程中使用薄層色譜及液相色譜儀追蹤檢測，反應完畢后用旋轉蒸發儀去除溶劑，加入50 mL乙酸乙酯溶解，稀鹽酸(3×20 mL)洗滌，再用稀堿液(3×20 mL)洗滌，收集有機相，無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，殘余物經硅膠柱層析(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚=4/1,V/V)純化得產物。

N-苯甲酰嗎啡啉(1a)[23]:淡黃色液體，收率91%,m.p.74～75 ℃;1H NMRδ:7.28(s,5H),3.55(d,J=43.4 Hz,6H),3.30(s,2H);13C NMRδ:170.13,135.31,129.72,128.42,127.02,66.68,48.06,42.48。

N-苯甲酰哌啶(1b)[23]:黃色油狀液體，收率93%;1H NMRδ:7.36(d,J=1.2 Hz,5H),3.68(s,2H),3.31(s,2H),1.82～1.31(m,6H);13C NMRδ:170.27,136.50,129.34,128.38,126.76,48.73,43.10,26.51,25.64,24.57。

N-正丙基苯甲酰胺(1c)[24]:淡棕色固體，收率73%,m.p.69.5～70.5 ℃;1H NMRδ:7.92～7.72(m,2H),7.44(td,J=7.3 Hz,1.6 Hz,1H),7.35(t,J=7.6 Hz,2H),7.13(s,1H),3.53～3.17(m,2H),1.60(p,J=7.4 Hz,2H),0.92(dd,J=8.3 Hz,6.7 Hz,3H);13C NMRδ:167.86,134.84,131.17,128.37,127.03,41.82,22.86,11.45。

N-苯甲酰四氫吡咯(1d)[24]:淡黃色固體，收率89%,m.p.47.5～48 ℃;1H NMRδ:7.52～7.40(m,2H),7.34(dd,J=5.2 Hz,2.1 Hz,3H),3.59(t,J=7.0 Hz,2H),3.36(t,J=6.7 Hz,2H),1.89(p,J=6.7 Hz,2H),1.80(p,J=6.4 Hz,2H);13C NMRδ:169.65,137.20,129.73,128.20,127.03,49.56,46.14,26.34,24.40。

(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(苯基)甲酮(1e)[24]:淡黃色固體，收率92%,m.p.75～76 ℃;1H NMRδ:7.45～7.35(m,3H),7.34～7.27(m,2H),7.19(dd,J=7.6 Hz,1.4 Hz,1H),7.03(td,J=7.5 Hz,1.3 Hz,1H),6.90(td,J=7.7 Hz,1.5 Hz,1H),6.77(d,J=8.3 Hz,1H),3.95(t,J=6.5 Hz,2H),2.88(t,J=6.6 Hz,2H),2.08(p,J=6.6 Hz,2H);13C NMRδ:170.31,139.34,136.35,131.65,130.15,128.63,128.42,128.13,125.76,125.47,124.62,44.54,27.00,24.20。

N-芐基苯甲酰胺(1f)[25]:白色固體，收率71%,m.p.105～106 ℃;1H NMRδ:7.89～7.80(m,2H),7.57～7.46(m,1H),7.45～7.26(m,8H),4.60(d,J=5.9 Hz,2H);13C NMRδ:167.73,138.52,134.42,131.49,128.68,128.52,127.78,127.41,127.22,43.97。

N、N-二乙基苯甲酰胺(1g)[26]:淡黃色油狀液體，收率78%;1H NMRδ:7.38(q,J=3.3 Hz,5H),3.55(d,J=8.1 Hz,2H),3.25(d,J=7.0 Hz,2H),1.46～1.15(m,3H),1.11(d,J=7.3 Hz,3H);13C NMRδ:171.32,137.30,129.11,128.42,126.28,43.31,39.25,14.25,12.95。

N、N-二正丙基苯甲酰胺(1h)[26]:黃色油狀液體，收率82%;1H NMRδ:7.35(q,J=4.1 Hz,3.5 Hz,5H),3.45(t,J=7.5 Hz,2H),3.14(t,J=7.5 Hz,2H),1.84～1.38(m,4H),0.96(t,J=7.6 Hz,3H),0.71(t,J=7.4 Hz,3H);13C NMRδ:171.76,137.38,128.97,128.32,126.41,50.66,46.27,21.88,20.70,11.40,10.99。

N、N-二正丁基苯甲酰胺(1i)[26]:淡黃色油液體，收率71%;1H NMRδ:7.29(s,5H),3.43(t,J=7.6 Hz,2H),3.12(t,J=7.8 Hz,2H),1.59(t,J=7.8 Hz,2H),1.48～1.25(m,4H),1.05(q,J=7.5 Hz,2H),0.91(t,J=7.5 Hz,3H),0.70(t,J=7.6 Hz,3H);13C NMRδ:171.65,137.37,128.99,128.30,126.43,48.75,44.46,30.79,29.66,20.28,19.71,13.90,13.59。

N、N-二芐基苯甲酰胺(1j)[26]:白色固體，收率72%,m.p.107～108 ℃;1H NMRδ:7.49(dd,J=6.7 Hz,3.0 Hz,2H),7.40～7.20(m,11H),7.21～7.06(m,2H),4.62(d,J=66.5 Hz,2H),4.38(d,J=6.2 Hz,2H);13C NMRδ:172.34,137.03,136.51,136.26,129.74,128.94,128.88,128.83,128.64,128.59,128.50,128.31,127.69,127.13,126.80,51.64,46.96。

N、N-二苯基苯甲酰胺(1k)[26]:淡黃色固體，收率54%,m.p.181.5～182 ℃;1H NMRδ:7.58～7.47(m,1H),7.46～7.29(m,3H),7.24(dt,J=20.7 Hz,7.6 Hz,4H);13C NMRδ:170.69,143.96,136.15,130.21,129.21,129.15,127.90,127.54,126.39。

嗎啡啉(鄰甲苯基)甲酮(2a)[7]:白色固體，收率66%,m.p.42～43 ℃;1H NMRδ:7.35～7.22(m,3H),7.18(dd,J=7.5 Hz,1.4 Hz,1H),3.67(s,4H),3.50(s,2H),3.19～3.07(m,2H),2.24(s,3H);13C NMRδ:169.11,136.51,134.21,130.66,129.15,126.28,126.20,66.72,66.59,47.23,41.84,41.16,23.76,19.04。

嗎啡啉(間甲苯基)甲酮(2b)[7]:白色固體，收率89%,m.p.132～133 ℃;1H NMRδ:7.34(t,J=7.5 Hz,1H),7.30～7.25(m,1H),7.24～7.16(m,2H),3.73～3.49(m,6H),3.38(s,2H),2.35(s,3H);13C NMRδ:169.63,138.30,136.05,130.60,128.72,127.92,124.46,66.57,41.15,23.75,21.33。

嗎啡啉(對甲苯基)甲酮(2c)[7]:淡黃色油狀液體，收率92%;1H NMRδ:7.27(dd,J=8.1 Hz,1.6 Hz,2H),7.17(dd,J=8.2 Hz,1.6 Hz,3H),3.55(d,J=67.6 Hz,8H),2.33(s,3H);13C NMRδ:170.52,139.98,132.33,129.10,127.21,66.84,48.24,42.63,21.36。

嗎啡啉(對甲氧苯基)甲酮(2d)[7]:白色晶狀固體，收率93%,m.p.43～44 ℃;1H NMRδ:7.29(dd,J=8.8 Hz,2.3 Hz,2H),6.81(dd,J=8.8 Hz,2.2 Hz,2H),3.71(d,J=2.4 Hz,3H),3.55(d,J=19.6 Hz,8H);13C NMRδ:170.22,160.81,129.12,127.23,113.69,66.76,55.25,41.33。

嗎啡啉(對氯苯基)甲酮(2e)[27]:白色固體，收率75%,m.p.74～75 ℃;1H NMRδ:7.46～7.27(m,4H),3.56(d,J=96.5 Hz,8H);13C NMRδ:169.22,135.85,133.66,128.78,128.67,66.74,48.12,42.63。

嗎啡啉(對硝基苯基)甲酮(2f)[27]:淡黃色固體，收率78%,m.p.101～103 ℃;1H NMRδ:8.36～8.16(m,2H),7.68～7.37(m,2H),3.78(s,4H),3.62(s,2H),3.38(s,2H);13C NMRδ:167.63,148.02,141.09,127.79,123.55,66.32,47.63,42.16。

嗎啡啉(對羥基苯基)甲酮(2g)[10]:白色固體，收率68%,m.p.63～64 ℃;1H NMRδ:9.10(s,1H),7.33～7.14(m,2H),6.82～6.58(m,2H),3.69(s,8H);13C NMRδ:171.61,159.08,129.27,125.16,115.63,66.87,48.67,43.14。

嗎啉(萘-1-基)甲酮(2h)[10]:淡黃色晶狀固體，收率84% m.p.109～111 ℃;1H NMRδ:7.85～7.80(m,1H),7.80～7.74(m,2H),7.50～7.31(m,4H),3.92(dd,J=11.2 Hz,6.2 Hz,1H),3.86～3.67(m,3H),3.42～3.30(m,2H),3.06(dt,J=10.1 Hz,4.8 Hz,2H);13C NMRδ:169.21,133.76,133.40,129.54,129.22,128.46,127.07,126.47,125.17,124.65,123.91,66.91,66.82,47.50,42.13。

1-嗎啉-3-苯基丙烷-1-酮(2i)[11]:淡黃色液體，收率86%;1H NMRδ:7.25(dd,J=8.0 Hz,6.9 Hz,2H),7.17(dt,J=8.1 Hz,2.1 Hz,3H),3.55(s,4H),3.44(t,J=4.8 Hz,2H),3.28(t,J=4.8 Hz,2H),2.99～2.88(m,2H),2.56(dd,J=8.7 Hz,6.9 Hz,2H);13C NMRδ:170.77,141.08,128.51,128.46,126.23,66.76,66.42,45.91,41.91,34.69,31.45。

N-肉桂酰嗎啡啉(2j)[28]:白色固體，收率78%,m.p.73～75 ℃;1H NMRδ:7.70(d,J=15.4 Hz,1H),7.57～7.47(m,2H),7.42～7.31(m,3H),6.85(d,J=15.4 Hz,1H),3.79～3.57(m,8H);13C NMRδ:165.59,143.20,135.09,129.77,128.83,127.80,116.57,66.82,46.23,42.49,41.83。

嗎啉(2-噻吩基)甲酮(2k)[29]:淡黃色油狀液體，收率91%;1H NMRδ:7.39(dd,J=5.0 Hz,1.1 Hz,1H),7.21(dd,J=3.6 Hz,1.1 Hz,1H),6.97(dd,J=5.0 Hz,3.6 Hz,1H),3.70～3.65(m,4H),3.65～3.61(m,4H);13C NMRδ:163.46,136.63,128.91,128.87,126.76,66.74,45.75。

環己基(嗎啉)甲酮(2l)[30]:無色油狀液體，收率68%;1H NMRδ:3.60(q,J=4.4 Hz,4H),3.57～3.51(m,2H),3.43(t,J=4.8 Hz,2H),2.37(tt,J=11.6 Hz,3.4Hz,1H),1.74(td,J=5.6 Hz,2.8 Hz,2H),1.68～1.57(m,3H),1.46(qd,J=10.9 Hz,10.1 Hz,6.2 Hz,2H),1.26～1.12(m,3H);13C NMRδ:173.77,66.00,65.88,44.91,40.93,39.24,33.00,28.32,24.80,23.98。

N-正戊酰嗎啡啉(2m)[30]:白色油狀液體，收率83%;1H NMRδ:3.63～3.57(m,4H),3.54(dd,J=5.6 Hz,3.6 Hz,2H),3.43～3.37(m,2H),2.34～2.18(m,2H),1.64～1.46(m,2H),1.30(dq,J=14.6 Hz,7.3 Hz,2H),0.86(t,J=7.3 Hz,3H);13C NMRδ:171.90,66.92,66.67,46.04,41.83,32.82,27.33,22.53,13.85。

2 結果與討論

2.1 反應條件篩選

選用苯甲醛和嗎啡啉作為基準物進行最佳反應條件篩選，針對電解質種類、電極材料、溶劑、催化劑種類、堿/酸種類進行探究，結果如表1所示。

表1 反應條件篩選aTable 1 Reaction condition screeninga

在以KI為催化劑和電解質、Pt為陽極、Cu為陰極，MeOH為溶劑，不額外使用任何堿和電解質的反應條件下可以得到最高產率91%(Entry 4)。對于電解質的影響，當KI用量為0.06 mmol，使用n-Bu4NBF4時產率為64%；KI用量增加至0.30 mmol時，產率增加至91%，此時若不再使用n-Bu4NBF4作為特定電解質產率依舊為91%(Entry 3)，故采用增加KI用量而不使用額外電解質。對于催化劑種類，發現僅碘鹽KI最高，其余鹵化物及I2產率均低于10%(Entry 4～10)。對于電極材料，Pt-Cu時最高(Entry 4,11～14)，故選取Pt為陽極、Cu為陰極材料。對于溶劑，其中MeOH最高(Entry 4,15～23)，故選取MeOH為溶劑。對于各類常見酸堿，當KI用量均為0.06 mmol且同時使用n-Bu4NBF4作為特定電解質時，兩種有機酸條件下的產率均微量(Entry 35～36)，在有堿存在條件下，堿性越強，產率越高，但當KI用量增加至0.30 mmol后是否再使用堿已無影響，均可達91%(Entry 24～31)，故選擇增加KI用量而不使用額外的酸堿。

苯甲醛與嗎啡啉的當量為1/10，催化劑及電解質KI當量為1/3.0，Pt為陽極、Cu為陰極，恒壓6 V，MeOH為溶劑，在不使用任何堿和額外電解質的反應條件下反應12 h為最佳反應條件，最高產率91%(Entry6)。對于反應物當量，當苯甲醛與嗎啡啉當量逐漸增加至1/10時達最高，繼續增加基本無影響(Entry 1～7)，綜合考慮選取反應當量為1/10。對于催化劑KI用量，從不使用到1/3.0逐漸增加，繼續增加產率開始下降(Entry 6,8～14)，故選取KI用量為1/3.0。對于電壓電流選擇，當電壓從0 V依次增加至6 V時產率最高，繼續增加產率開始降低(Entry 6,15～18)，故選定電壓為6 V。對于反應時間，通過分別在0、0.5、1、2、4、6、8、10和12 h取樣進行HPLC測定以計算產率，結果如圖1所示。

t/min圖1 系列反應時間取樣HPLC圖Figure 1 HPLC of series reaction time sampling

如圖1及表2所示，隨著反應時間延長產率逐漸增加，在12 h時達到91%，繼續延長反應時間至24 h時為93%，產率幾乎不再增加(Entry 6,19～27)，故選取反應時間為12 h。對于反應氛圍，使用Air、N2和O2或直接暴露于空氣中均影響不大(Entry 6,28～30)，考慮到生成的氫氣和溶劑揮發易造成一定危險，故使用空的氣球收集產生的H2以及阻止溶劑揮發至空氣中。

表2 反應條件優化aTable 2 Optimization of reaction conditions screeninga

總之，在KI為催化劑及電解質，用量300%，Pt為陽極、Cu為陰極，MeOH為溶劑，苯甲醛與嗎啡啉的當量為1/10，不使用任何堿、額外電解質和氧化劑以及惰性氣體保護的反應條件下恒壓6 V反應12 h為最佳反應條件，可得到最高產率91%(Entry 6)。

2.2 反應底物拓展

在2.1篩選出的最佳反應條件基礎上，選取不同取代胺和醛進行底物拓展，以檢驗該反應條件的實用性，結論如Scheme 1所示。通過對系列帶有不同取代基團的一級和二級胺進行底物拓展，結果表明，大部分反應如預期進行順利，得到了相應的產物，其中最高收率可達93%(1b)，最低54%(1k)。與環烷胺相比，二烷基和二芐胺的收率較低(1f～1k)；在相同的條件下與伯胺和芐胺的收率較低(1c,1f)，苯胺和氨水(1l,1m)則幾乎不反應。為了進一步擴大醛的范圍，使用嗎啡啉作為固定胺對不同醛進行底物拓展，結果表明，所有反應都有較高的收率，部分高達93%(2d)。比較不同取代基發現，芳香環上不同位置的取代基對產物的收率有明顯的影響，如對甲基苯甲醛和間甲基苯甲醛在相應位置上均有一個給電子基團甲基，分別以89%和92%的收率得到相應的產物2b和2c，而鄰位的收率則相對較低(2a)；僅考慮對位，不同取代基如p-OH、p-Me、p-Cl、p-MeO和p-NO2，對所得收率影響較小(2c～2g)。同時，本方法也適用于不飽和醛、脂環醛和環醛，得到相應的產物2j，收率為78%，2l和2m分別為68%和83%。

報道了一種以KI同時作為催化劑和電解質電化學合成酰胺的方法，該體系無需額外氧化劑、強堿以及貴金屬催化劑，在常溫常壓條件下即可高效催化醛和胺合成系列酰胺，同時該反應體系底物應用范圍較廣，部分收率高達93%，其余大部分底物也都有較高的收率。