抗結核藥物蓄積所致中毒性腦病的臨床特征及影像學分析

羅 翰 曹雄彬 劉祥玉 趙增霞 符鵬程

深圳市龍華區中心醫院神經內科 (廣東 深圳 518110)

抗結核藥物在結核人群中具有良好的耐受性，但也存在著一定的藥物毒性，當發生毒性時，最常見為肝損害。而出現神經毒性時，以累及周圍神經多見，通常表現輕微，具有可逆性。國內的病例報道中多以肝毒性、周圍神經病變為主，影響中樞神經系統的甚為少見。本研究診斷1例抗結核藥物蓄積所致中毒性腦病的患者，現結合文獻復習，分析其臨床表現及影像學特征，旨在加強對該病的認識，減少對該病的誤診。

1 資料與方法

患者，男，28歲。因行走不穩1d，加重伴言語不清5h，于2018年10月6日入院。患者于1h前出現行走不穩，癥狀逐漸加重。入院5h前出現言語不清，伴有一過性口角左斜、伸舌右偏。經詢問其既往有肺結核病史，曾治療一年，后自行停藥；10d前出現胸痛，自行至網上購買藥物服用，異煙肼0.2g (每天三次)，利福噴丁0.3g(每天三次)，乙胺丁醇0.5g(每天三次)，吡嗪酰胺0.5g(每天三次)，拉米夫定0.1g(每晚一次)，Vit B6 10mg(每天三次)。無其他藥物和毒物接觸史，有慢性乙型肝炎病史，家族中無類似病史。對該患者進行體格檢查，完善常規實驗室檢查、腰椎穿刺術、神經電生理等檢查，頭部進行CT以及MRI檢查。檢查結論均由2位經驗豐富的專家獨立完成，如有分歧，協商解決。

2 結 果

2.1 臨床特征 患者意識清楚，吟詩樣語言，記憶力、計算力、定向力正常，雙眼各向運動正常，雙側瞳孔等大等圓，左：右=3:3，對光反射靈敏。雙側鼻唇溝對稱，顯示齒不歪，伸舌居中。腦膜刺激征陰性，四肢肌力5級，肌張力正常，病理征(-)。雙側指鼻試驗、跟脛膝試驗不穩準，Romberg征不能完成。入院后實驗室檢查：血常規、凝血功能、腎功、電解質、超敏CRP均正常。肝功能：丙氨酸氨基轉移酶80U/L，天門冬氨酸氨基轉移酶75U/L。尿常規：深黃色。乙肝兩對半示小三陽。腰穿腦脊液壓力：120mmH2O。腦脊液常規：潘氏試驗陰性，有核細胞計數1×106個/L。腦脊液生化：葡萄糖4.02mmol/L，氯化物128.7mmol/L，總蛋白229.00mg/L。肌電圖大致正常。胸部CT：雙肺陳舊性肺結核。頭顱CT：大致正常。臨床確診：中毒性腦病。

2.2 核磁檢查方法 采用1.5T西門子MR掃描儀，8通道頭線圈采集數據。采集顱腦橫斷位T1WI、T2WI、DWI等常規序列。T1WI: 重復時間(TR)為 560ms, 回波時間(TE)為11ms，翻轉角(FA)為90°，視野(FOV)為230mm×230mm, 層厚為5mm, 層距為1mm, 矩陣為256×256，激勵次數(NEX)為2.00。T2WI: 重復時間(TR)為2330ms，回波時間(TE)為93ms，翻轉角(FA)為90°，FOV為230mm×230mm，層厚為5mm, 層距為1mm, 矩陣為256×256，激勵次數(NEX)為2.00。DWI：采用SE序列T2加權的單次激發平面回波成像(EPI)，與顱底平行的橫軸位，回波時間(TE)為93ms，視野(FOV)為230mm×230mm，層厚5mm，層距為1mm，矩陣256×256，在層面選擇、相位編碼和讀出梯度方向上加彌散敏感梯度b值均為1000s/mm2，激勵3次，測量ADC值，描繪ADC圖。

圖1 2018年10月8日頭顱MRI，圖1A-1D分別為T2WI、T1WI、DWI及ADC圖，示雙側內囊后肢見條狀稍長T1稍長T2異常信號影，DWI呈高信號，ADC呈低信號，擴散受限。圖2 2018年10月15日復查頭顱MRI，圖2A-2D T2WI、T1WI、DWI及ADC圖示雙側內囊后肢異常信號影范圍明顯縮小。

2.3 頭顱核磁影像學特征 2018年10月8日頭顱MRI示雙側內囊后肢見條狀異常信號，T2WI呈高信號，T1WI呈低信號，DWI呈高信號影，ADC呈低信號(圖1)。2018年10月15日復查頭顱MRI示雙側內囊后肢見條狀異常信號，T2WI呈高信號，T1WI呈稍低信號，DWI呈高信號影，ADC呈稍低信號，病灶范圍較前縮小(圖2)。半年后復查各項指標基本正常。

3 討 論

3.1 抗結核藥物蓄積所致中毒性腦病的臨床特征 急性藥物中毒是內科急診之一，病死率、致殘率較高，醫務人員必須熟練掌握其臨床特征。抗結核藥物具有良好的安全性，單次服用很少蓄積，腎功能障礙者，長期服用可能出現藥物蓄積中毒[1]。抗結核藥物蓄積所致中毒性腦病的共同臨床特征為：(1)發病前有服用抗結核藥物，多在服藥后數天至數周內發生，肝、腎功能不全者為高危人群；(2)臨床表現為吟詩樣語言，共濟失調，認知功能改變，肌張力障礙等；(3)頭顱核磁可見雙側內囊后肢、小腦齒狀核和/或皮層下白質對稱性長T1、長T2信號改變；(4)排除其他中毒性疾病：神經毒性藥物：抗癲癇藥物、蛇毒、巴比妥類藥物、環孢菌素、甲氨蝶呤、N2O、類固醇和維生素A等；酒精中毒：Wernicke 腦病、Marchiafava-Bignami 綜合征和肝性腦病等；毒品：海洛因、可卡因、大麻、冰毒等；有機溶劑：甲醇、乙二醇、甲苯等；有毒氣體：一氧化碳、氰化物等。目前國內很少有文獻報道抗結核藥物蓄積所致中毒性腦病，究其原因可能有以下幾個方面：(1)癥狀輕微，多數患者未及時就診；(2)病程具有可逆性，癥狀可能在數周或數月內緩解；(3)患者頭顱CT檢查正常，未再復查頭顱核磁進一步明確；(4)由于周圍神經系統和中樞神系統病變部分癥狀重疊，而抗結核藥物累及周圍神經更多見，從而忽略中樞神經系統受累。

3.2 抗結核藥物蓄積所致中毒性腦病的影像學特征 以往文獻報道，抗結核藥物中毒可以表現為小腦齒狀核受累[1]，筆者發現，抗結核藥物中毒的另一特征性表現為雙側內囊后肢受累，這與曾報道過的山豆根、甲硝唑、海洛因等[2-4]藥物中毒具有相似性。中毒性腦病的影像學共同特征表現為雙側基底節區和/或小腦齒狀核受累，病灶具有對稱性；也有部分影像學可表現為可逆性白質腦病綜合征，后者多見于化療藥物、免疫抑制劑等[5]，不同的患者或不同藥物中毒累及部位的先后順序可能有所差異。與腦其他部位相比，基底節和小腦齒狀核富含線粒體、神經遞質和多種微量元素，穿支和脈絡膜支雙重血供，而且代謝活躍，對葡萄糖及氧需求旺盛，在中毒、代謝性疾病時常出現對稱性異常表現[6]。由此分析最初抗結核藥物中毒可能表現為血管源性水腫，由于藥物毒性導致血管痙攣，此時DWI為等或高信號、ADC為高信號，這種血管源性水腫只造成神經細胞功能的暫時紊亂，而并未引起嚴重的神經細胞的變性或死亡，病程具有可逆性，此時極易被誤診或漏診。若病情繼續進展，則細胞缺血缺氧，由血管源性水腫向細胞毒性水腫轉化，此時DWI為高信號、ADC為低信號，提示病情加重，若不及時停藥，可能出現不可逆損害。有學者提出假說，其病理生理機制為高灌注導致血腦屏障破壞和血管源性水腫；另一些學者認為，低灌注導致缺血缺氧損害和血管源性水腫在其致病中扮演重要角色[7]。該患者無頭痛，腰穿壓力正常，腦脊液常規與生化正常，提示血腦屏障無明顯破壞，這說明盡管血腦屏障無明顯破壞，但仍然存在細胞毒性水腫，更支持后者。該患者一周后復查頭顱核磁示DWI呈高信號影，ADC呈稍低信號，半年后復查頭顱核磁示DWI病灶基本消失，說明早期細胞毒性水腫較輕微，盡管有巨噬細胞浸潤和星形膠質細胞反應性增生，但無神經元損害，病程仍具有可逆性。因此，早期診斷有助于減少藥物蓄積中毒所致永久性神經功能損害。

3.3 抗結核藥物蓄積所致中毒性腦病的治療以及預后 根據臨床表現以及特征性影像學改變發現抗結核藥物中毒時，應及時停藥或根據情況減量，增加補液量促進藥物排泄，伴有肝臟損害者給予保肝治療，可適量補充B族維生素，待病情緩解后再評估是否可以繼續使用。中毒性腦病具有可逆性，若早期診斷，預后良好，多數患者可以完全康復而不遺留神經系統癥狀體征，但若延誤病情，則病灶周圍星形膠質細胞反應性增生，巨噬細胞浸潤，神經元被破壞，逐漸出現不可逆損害。由于抗結核藥物療程長，且替代藥物較少，早期毒性損害的診斷和鑒別診斷尤為重要。必須正確認識該病，通過詳實的病史，體格檢查和顱腦影像學的綜合分析才能得出正確的結論。