負(fù)荷劑量替格瑞洛對(duì)心梗患者PCI 后炎性因子、血管內(nèi)皮功能的影響

高嵩 李春江

PCI 圍術(shù)期使用抗血小板藥的目的是防止血小板聚集和支架內(nèi)微血栓形成,以減少慢血流/無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生,降低嚴(yán)重不良心臟事件(MACE)發(fā)生率,改善患者預(yù)后。替格瑞洛系選擇性二磷酸腺苷受體拮抗劑,為新型的血小板聚集抑制劑,抗血小板機(jī)制與氯吡格雷相似,但具有更高效、迅速的抗血小板聚集作用。PLATO 研究表明替格瑞洛的藥效優(yōu)于氯吡格雷［1］。另有研究表明,PCI 術(shù)前負(fù)荷劑量替格瑞洛可更有效地改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)再灌注,抑制全身炎癥反應(yīng),改善血管內(nèi)皮功能,保護(hù)心肌細(xì)胞［2］。但目前仍缺乏大樣本、多中心、長(zhǎng)期隨訪研究進(jìn)行證實(shí)。本研究旨在探討負(fù)荷劑量替格瑞洛對(duì)心梗患者PCI 后炎性因子、血管內(nèi)皮功能的影響,報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017 年4 月～2019 年4 月本院收治的102 例心梗患者,隨機(jī)分為研究組(58 例)與對(duì)照組(44 例)。研究組：男37 例,女21 例；年齡44～79 歲,平均年齡(67.15±7.83)歲；Killip 心功能分級(jí):Ⅰ級(jí)41 例,Ⅱ級(jí)17 例；梗死相關(guān)動(dòng)脈：前降支23 例,右冠脈19 例,左回旋支16 例；PCI 術(shù)中平均置入支架(2.08±0.17)個(gè)。對(duì)照組：男27 例,女17 例；年齡42～81 歲,平均年齡(66.41±9.04)歲；Killip 心功能分級(jí)：Ⅰ級(jí)31 例,Ⅱ級(jí)13 例；梗死相關(guān)動(dòng)脈：前降支19 例,右冠脈14 例,左回旋支11 例；PCI 術(shù)中平均置入支架(2.04±0.12)個(gè)。兩組一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：入院診斷為急性心梗,擬行急診直接PCI 者。排除標(biāo)準(zhǔn)：接受溶栓治療者；近期內(nèi)有外科大手術(shù)史者；血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶＞正常上限3 倍,肌酐清除率＜30 ml/L；有出血傾向或活動(dòng)性內(nèi)臟出血等。

1.2 方法 PCI 術(shù)前,對(duì)照組予氯吡格雷600 mg 負(fù)荷劑量,研究組予替格瑞洛180 mg 負(fù)荷劑量。術(shù)前所有患者服阿司匹林腸溶片300 mg,靜脈注射普通肝素70～100 U/kg,維持活化凝血時(shí)間(ACT)250～300 s。經(jīng)股動(dòng)脈或橈動(dòng)脈穿刺,按標(biāo)準(zhǔn)Judkins 法行冠狀動(dòng)脈造影,明確病變血管及其類型和鈣化程度,置入支架。術(shù)中對(duì)于右冠脈或左回旋支病變的患者保護(hù)性植入臨時(shí)起搏器。術(shù)后長(zhǎng)期服用阿司匹林腸溶片100 mg,1 次/d,對(duì)照組服用氯吡格雷75 mg,1 次/d,研究組服用替格瑞洛90 mg,2 次/d。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 血清炎癥因子水平檢測(cè) 分別在PCI 術(shù)前和術(shù)后8 h 抽取肘部靜脈血4 ml,以3000 r/min 離心10 min 分離血清,采用ELISE 法檢測(cè)括TNF-α、IL-6 和IL-1β水平。試劑盒為武漢中美公司產(chǎn)品,按說明書進(jìn)行操作。

1.3.2 血管內(nèi)皮功能評(píng)估 分別在PCI 術(shù)前和術(shù)后12 周檢測(cè)血流介導(dǎo)的肱動(dòng)脈FMD。患者檢查當(dāng)天空腹,儀器為AlokaSSDprosoundα10 彩色多普勒超聲診斷儀。患者平臥位,右上肢外展15°,用高頻線陣探頭(10～13 MHz)掃查右側(cè)肱動(dòng)脈,取直縱切面,R 波頂點(diǎn)測(cè)定舒張末期肱動(dòng)脈內(nèi)徑(D0),測(cè)量3 次取平均值。然后進(jìn)行反應(yīng)性充血試驗(yàn),用水銀柱血壓計(jì)的袖帶對(duì)患者的右側(cè)前臂進(jìn)行充氣加壓,放氣后快速測(cè)定舒張末期肱動(dòng)脈內(nèi)徑(D1)。FMD=(D1-D0)/D0×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS18.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清炎癥因子水平比較 術(shù)前,兩組血清TNF-α、IL-6、IL-1β 水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；術(shù)后,兩組TNF-α、IL-6、IL-1β 均高于術(shù)前,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；兩組術(shù)后血清IL-6水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；而研究組血清TNF-α(17.49±3.17)ng/L、IL-1β(8.77±2.11)ng/L 明顯低于對(duì)照組的(19.71±4.56)、(10.61±3.14)ng/L,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組血清炎癥因子水平比較(,ng/L)

表1 兩組血清炎癥因子水平比較(,ng/L)

注：與本組術(shù)前比較,aP＜0.05；與對(duì)照組術(shù)后比較,bP＜0.05

2.2 兩組手術(shù)前后FMD 比較 術(shù)前,兩組FMD 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；術(shù)后,兩組FMD 均高于術(shù)前,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；但術(shù)后兩組FMD比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

表2 兩組手術(shù)前后FMD 比較(,%)

表2 兩組手術(shù)前后FMD 比較(,%)

注：與術(shù)前比較比較,aP＜0.05

3 討論

PCI 可迅速、持久地開通急性心梗患者的梗死相關(guān)動(dòng)脈,恢復(fù)缺血心肌再灌注,是目前治療急性心梗的首選術(shù)式［3］。PCI 圍術(shù)期雙聯(lián)抗血小板治療具有重要意義,臨床上常采取阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療,但“氯吡格雷抵抗”使其在有些患者中的應(yīng)用效果有限。氯吡格雷與替格瑞洛均屬于P2Y12 受體抑制劑,二者的抗血小板機(jī)制相似,但氯吡格雷本身不具有生物活性,激活前需經(jīng)肝臟代謝才能發(fā)揮抗血小板聚集的作用,且對(duì)P2Y12 受體的作用是不可逆的,停藥后血小板功能恢復(fù)慢。替格瑞洛則無需經(jīng)肝臟激活,可直接阻斷血小板P2Y12 受體,故起效較氯吡格雷更迅速,滿足急診PCI 術(shù)的需求［4］。

P2Y12 受體拮抗劑具有抗炎作用,可抑制血小板與白細(xì)胞的相互作用,從而阻止白細(xì)胞的激活、浸潤(rùn)及炎癥形成［5］。心梗患者本來就處于一種促炎狀態(tài),而支架植入及缺血再灌注又可進(jìn)一步促使外周血中淋巴細(xì)胞激活,刺激一系列炎性因子［如C 反應(yīng)蛋白(CRP)、TNF-α、IL-6、白細(xì)胞介素-8(IL-8)、IL-1β 等］釋放,產(chǎn)生炎癥損傷［6,7］。本研究結(jié)果顯示,術(shù)后,兩組TNF-α、IL-6、IL-1β 均高于術(shù)前,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；兩組術(shù)后血清IL-6 水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；而研究組血清TNF-α、IL-1β 低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。提示替格瑞洛在抑制PCI 術(shù)炎性反應(yīng)方面的效果可能優(yōu)于氯吡格雷。

血管內(nèi)皮功能紊亂是動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)因素之一,內(nèi)皮系統(tǒng)不完整將導(dǎo)致血管不穩(wěn)定及血栓形成,而血管不穩(wěn)定及血栓形成正是心梗發(fā)生的病理基礎(chǔ)。研究表明［8］,抗血小板藥可能通過下調(diào)血小板后活化CD40 配體表達(dá)、穩(wěn)定內(nèi)皮功能、抑制炎癥反應(yīng)等途徑減輕內(nèi)皮功能損害。目前臨床上尚無檢測(cè)內(nèi)皮功能的直接方法,反應(yīng)性充血試驗(yàn)可使血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放舒張因子一氧化碳(NO),從而引起血管舒張。超聲檢測(cè)FMD 可間接反映內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)與功能［9,10］。本研究結(jié)果顯示,術(shù)后,兩組FMD 均高于術(shù)前,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；但術(shù)后兩組FMD 比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。提示,替格瑞洛能夠有效改善PCI 術(shù)后患者的血管內(nèi)皮功能,與氯吡格雷無明顯差異。

綜上所述,負(fù)荷劑量替格瑞洛對(duì)PCI 術(shù)后炎性因子的抑制、血管內(nèi)皮功能改善作用明確,其中抑制炎性反應(yīng)作用可能較氯吡格雷更強(qiáng)。