多項無創模型指數診斷慢性乙型肝炎肝纖維化的價值比較

楊晴 谷野 李魯平 王巖 關欣 安萍

肝纖維化的無創診斷一直是研究的熱點。近年一些無創模型指數已經應用于肝纖維化的評估,但臨床應用仍有局限,并且關于ALT 水平對診斷價值的影響較少報道。本研究以肝穿刺病理為標準根據不同ALT 水平分別比較了7 項無創模型指數對肝纖維化的臨床價值。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2003 年6 月～2019 年9 月未曾接受抗病毒治療的1208 例慢性乙型肝炎患者,所有患者均在沈陽市第六人民醫院接受了肝活檢。依據《慢性乙型肝炎防治指南(2015 年更新版)》的標準［1］進行診斷,最終納入1038 例。排除標準：患有其他病毒性、酒精性、脂肪性及其他種類肝病患者；肝硬化失代償期及惡性腫瘤患者。患者簽署知情同意書,經本院倫理委員會批準。

1.2 組織學檢查 B 超定位下采用16G 活檢針進行穿刺活檢。標本進行蘇木素-伊紅染色法(HE)、Masson三色及浸銀染色。由有經驗的病理醫師進行診斷和復核。按照標準進行診斷［1］,并排除組織學上的脂肪性肝病［2］。本研究將F0～1 判定為輕微纖維化,F2～3 判定為顯著纖維化,F4 判定為早期肝硬化［3］。

1.3 血液檢查 肝活檢前1 周內抽取空腹靜脈血。生化指標檢測采用美國Abbott 公司的全自動生物化學分析儀；PT 應用日本SysmexCA-550 血凝儀檢測；血液常規指標檢測應用雅培CEIL-DYN 3700SL 血液分析儀。

1.4 B 超檢查 肝活檢前1 周內應用日本ALOKA-4000 型彩色多普勒超聲儀進檢查。

1.5 無創模型指數的計算 依據原始公式分別計算無創模型指數,包括APRI［4］、FIB-4［5］、GPR［6］、S［7］、ASPRI［8］、API［8］及FV［9］。

1.6 觀察指標及判定標準 觀察患者的臨床特征,并利用AUROC 分析不同無創模型指數對肝纖維化的診斷價值。ALT 正常范圍為0～40 U/L。診斷肝纖維化的價值分析：以F2～3 和F4 為標準分別繪制各模型指數在不同ALT 水平的ROC 曲線,并進行比較。AUROC＜0.7：價值很低,AUROC為0.7～0.9：有一定價值,AUROC＞0.9：有較高價值。AUROC＜0.7 者不納入比較。

1.7 統計學方法 采用SPSS13.0 和MedCalc15.1 統計學軟件處理數據。符合正態分布的計量資料以均數±標準差()表示,采用t 檢驗；不符合正態分布的計量資料以中位數(P25,P75)表示,采用秩和檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。依據AUROC 分析無創模型指數的診斷價值,P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同ALT 水平患者臨床特征 1038 例患者中,男692 例(66.7%),女346 例(33.3%)；陽性家族史553 例(53.3%)；平均肝組織鏡下匯管區個數(9.73±1.7)個。具體臨床特征見表1。

表1 1038 例患者的臨床特征［,M(P25,P75),n］

表1 1038 例患者的臨床特征［,M(P25,P75),n］

注：脾臟面積=脾臟長度×脾臟厚度×0.8；F：肝纖維化分期；G：炎癥分級

2.2 各無創模型指數診斷肝纖維化的價值

2.2.1 不同ALT 水平下診斷肝纖維化的價值分析 ①診斷F2～3：APRI、FIB-4 在ALT＞5UNL 時AUROC 均＜0.7,較ALT＜UNL 時下降(Z=2.033、2.442,P＜0.05)；其余無創模型指數同一指數不同ALT 水平下的AUROC 比較差異無統計學意義(P＞0.05),但ASPRI、S、GPR、FV 在2ULN≤ALT≤5ULN 時價值最好,AUROC分別為0.809、0.828、0.830、0.873。②診斷F4：APRI、FIB-4、GPR、S、ASPRI、API、FV 同一指數不同ALT水平下的AUROC 比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。

2.2.2 相同ALT水平下診斷肝纖維化的價值分析 診斷F2～3 和F4,AUROC 較高的模型指數有ASPRI、S、GPR、FIB-4、FV,主要針對F4 的價值較高。①ALT＜ULN：診斷F2～3：FV 與GPR、API、APRI 比較(Z=2.733、2.722、3.451,P＜0.05)；ASPRI 與APRI比較(Z=1.996,P＜0.05)；FIB-4 與APRI 比較(Z=2.437,P＜0.05)；S 與GPR、API、APRI 比較(Z=2.227、2.305、2.852,P＜0.05)。診 斷F4：FV 與S、GPR、FIB-4、API、APRI 比較(Z=3.655、3.287、2.161、3.927、4.352,P＜0.05)；ASPRI 與S、GPR、API、APRI 比較(Z=3.597、3.204、4.013、4.203,P＜0.05)。②ULN≤ALT＜2ULN：診斷F2～3：FV 與FIB-4、APRI 比較(Z=2.651、2.888,P＜0.05)。診斷F4：FV 與ASPRI、S、GPR、FIB-4、API、APRI 比較(Z=2.413、2.356、2.645、4.364、4.909、4.420,P＜0.05) ；ASPRI 與FIB-4、API、APRI 比較(Z=2.230、3.835、3.384,P＜0.05)。③2ULN≤ALT≤5ULN：診斷F2～3：FV 與ASPRI、S、GPR、FIB-4、API 比較(Z=2.892、2.001、2.107、4.439、4.450,P＜0.05)；ASPRI 與FIB-4、API 比較(Z=2.013、2.075,P＜0.05)。診斷F4：FV 與ASPRI、S、GPR、FIB-4、API、APRI 比較(Z=2.405、3.276、3.656、3.640、4.169、4.611,P＜0.05)；ASPRI 與API、APRI 比較(Z=3.032、3.342,P＜0.05)。④ALT＞5ULN：診斷F2～3：FV 與GPR、API 比較(Z=2.163、2.331,P＜0.05)；ASPRI 與API 比較(Z=1.962,P＜0.05)。F4：FV 與S、GPR、FIB-4、API、APRI 比較(Z=3.359、3.821、3.067、4.072、4.784,P＜0.05)；ASPRI 與S、GPR、API、APRI 比較(Z=2.440、2.011、2.568、3.023,P＜0.05)。見表2。

表2 無創模型指數診斷纖維化的AUROC

3 討論

ALT 是臨床評價肝臟炎癥壞死的指標。研究顯示隨著ALT 水平的增加,肝組織明顯炎癥或纖維化的比例增加,與文獻［10］報道是一致的。而炎癥和纖維化是密切相關的,因此根據不同的ALT 水平對肝纖維化進行評估是十分必要的。本研究中APRI、FIB-4 的AUROC 均在ALT＞5ULN 時明顯降低。此時相對于其他ALT 水平增加更多的是明顯肝臟炎癥G≥2 的比例(87.2%)而不是F≥2 的比例(66.1%),并且ALT 與肝纖維化病理分期沒有相關性(本研究等級相關系數為0.041,P=0.551),由于炎癥的因素,可能影響模型相關指標AST 等對肝纖維化判定的準確性,進而影AUROC 水平。可能待ALT 水平下降一定程度再重新評估會減少這種誤差的存在。類似的研究也發現一些含有肝酶指標的無創模型對乙型肝炎肝硬化的診斷受ALT 水平影響［11］。

API、APRI 的AUROC 低于其他模型指數,雖然APRI 是多國指南推薦的肝纖維化的模型指數,但在本研究中沒有良好突出表現,與近年相關的研究［12-14］類似。

FIB-4 僅在ALT＜ULN 時對F2～3 診斷價值最好,AUROC 為0.795,GPR 和S 則在2ULN≤ALT≤5ULN 時診斷價值最好,AUROC 為0.830 和0.828。這些模型對F4 均表現出更好的價值,它們的AUROC 在不同ALT 水平時均＞0.800,與文獻［12,13,15］的報道比較接近。

ASPRI在2ULN≤ALT≤5ULN時診斷F2～3價值最好,AUROC 達0.809。在不同ALT 水平診斷F4 的AUROC分別為0.898、0.892、0.887、0.895,接近0.900,具有較高的價值。類似的研究發現ASPRI 診斷乙型肝炎肝硬化(F4)的 AUROC 為0.908,95%CI=(0.869,0.946)［8］；另一項在丙型肝炎患者的研究中,在ALT≤5ULN 的情況下,ASPRI 診斷F ≥2、F ≥3、F=4 的AUROC 分別為0.713、0.862、0.957［15］,與本研究相符合。

FV［9］是作者以往建立的模型。由患者年齡、血小板、γ-谷氨酰轉肽酶、白蛋白/球蛋白、脾臟面積五項指標組成。研究顯示在不同ALT 水平均有診斷價值,在2ULN≤ALT≤5ULN 時診斷F2～3 價值最大,AUROC 達0.873。在不同ALT 水平診斷F4 的AUROC 分別為0.900、0.928、0.920、0.918,均有較高價值,與ASPRI 的價值相當,但在ULN≤ALT＜2ULN 和2ULN≤ALT≤5ULN 水平時FV 的價值可能更有優勢。

綜上所述,對于F2～3,FIB-4 在ALT＜ULN 時價值最好,但受ALT 影響較大；ASPRI、S、GPR、FV 在2ULN≤ALT≤5ULN 時價值最好。這些模型指數在診斷F4 方面具有更好的價值,而FV 和ASPRI 診斷F4 具有較高的價值。本研究初步驗證了上述無創模型指數在乙型肝炎肝纖維化以及早期肝硬化診斷中的價值,供臨床參考。但尚需與靈敏度、特異度等指標結合進一步評價它們的臨床價值。