我國動物源細菌耐藥性控制策略研究

趙 琪 ， 張純萍 ， 王鶴佳 ， 丁曉妍 ， 宋 立 ， 崔明全 ， 李 霆 ， 程 敏 ， 徐士新

(1.中國獸醫藥品監察所 , 北京 海淀 100081 ; 2. 中國農業大學動物醫學院 ， 北京 海淀 100193)

細菌耐藥性被認為是對全球公共衛生和食糧安全的重大威脅。各個國家已經意識到細菌耐藥性對人類產生的巨大危害，并積極建立細菌耐藥性監測系統[1-8]，這在很大程度上減緩了耐藥性蔓延。世界衛生組織(WHO)、聯合國糧農組織(FAO)以及世界動物衛生組織(OIE)秉承“同一世界，同一健康”理念，同心協力應對危害人類公共衛生安全、生態安全和食品安全的抗微生物藥物耐藥性問題[9-12]。我國也積極響應國際號召，積極參與耐藥性監測的工作中[13]。2016年8月，我國國家衛生和計劃生育委員會聯合國家發展和改革委員會等13個部門共同制定了《遏制細菌耐藥國家行動計劃(2016—2020年)》，共同應對日益嚴峻的微生物耐藥性挑戰[14]。2017年，農業農村部發布《全國遏制動物源細菌耐藥行動計劃(2017—2020年)》，提出了完成5項目標、開展6項行動[15]，至今動物源細菌耐藥性治理體系已經初具規模，為應對耐藥性的風險做出了一定的貢獻。本文綜述了我國遏制動物源細菌耐藥性的主要措施，并針對目前現狀提出建議，以期為科學管理我國獸用抗菌藥物、遏制動物源細菌耐藥蔓延、推動健康中國戰略的實施提供一定的理論依據。

1 我國應對動物源細菌耐藥性問題的主要措施

1.1 完善獸藥管理條例 推進質量興農、綠色興農、品牌強農，保障獸藥質量，實現養殖過程“用好藥”、“少用藥”，是我國一以貫之的做法。1987年，我國在《獸藥管理暫行條例》(1980年)的基礎上發布了《獸藥管理條例》，獸藥的監督管理正式法制化。隨后以中華人民共和國國務院令第404號(2004年)、第653號(2014年)、第666號(2016年)、第726號(2016年)公告重新修訂和發布了《獸藥管理條例》，嚴格規定了獸藥安全使用規定和用藥記錄制度、食品動物如何使用休藥期規定的獸藥，從立法層面為優化抗生素使用提供了規范指導。

1.2 停止部分獸用抗菌藥的使用 抗生素的中長期低劑量使用是造成動物源細菌耐藥性產生的原因之一，我國也在逐步限制直至禁止抗生素在養殖中的使用。2016年，取消了硫酸黏菌素亞治療劑量的動物促生長使用途徑，僅保留治療用途(農業部第2428號)，降低了人和動物對黏菌素的耐藥性[16]，隨后，廢除“獸藥添字”(《藥物飼料添加劑品種目錄及使用規范(征求意見稿)》，2017年)，停止了高風險品種喹乙醇、氨苯胂酸和洛克沙胂在食品動物中的應用(農業部第2638號，2018年)，并禁止了部分藥物飼料添加劑的使用和其他所有品種亞治療劑量的動物促生長使用途徑(農業農村部公告194號和農業農村部第246號)。至此，獸用抗生素在飼料中被全面禁抗，養殖中也呈現“減抗、限抗”態勢，這大大降低了耐藥菌產生的風險。

1.3 實施獸用抗菌藥物處方藥管理和分級管理制度 原農業部發布《獸用處方藥和非處方藥管理辦法》(2013年)，推行2014年3月1日起實施憑獸醫處方銷售使用獸用抗菌藥物，隨后又以農業部第1997號(2013年)、第2471號(2016年)公告和農業農村部第245號公告(2019年)發布3批獸醫處方藥目錄，涉及9類獸藥的265個品種，嚴格管理憑獸醫處方銷售使用獸用抗菌藥物，控制抗菌藥物的銷售行為；2017年，發布了《食品動物用獸用抗菌藥物臨床應用分級管理目錄》(征求意見稿)，切實規范了養殖環節獸藥使用，減少抗生素的濫用，促進抗生素的臨床應用管理。

1.4 禁止人用重要抗生素在養殖業中的應用 人用重要抗生素在養殖業中的應用，不僅會直接表現出獸藥殘留等食品安全問題，也會使病原菌耐藥性增強，縮短抗生素的使用壽命，甚至會產生多重耐藥和交叉耐藥，引發“超級細菌”，給人類健康帶來了巨大的隱患。原農業部停止人用重要的抗菌藥物氧氟沙星、諾氟沙星、培氟沙星和洛美沙星在動物食品中的應用(農業部公告第2292號，2015年)，嚴厲打擊畜禽水產養殖環節使用人用抗菌藥的行為(《全國獸藥(抗菌藥)綜合治理五年行動方案(2015—2019年)》，2015年)，修訂了食品動物中禁止使用的藥品及其他化合物清單(農業農村部公告第250號，2019年)。據2019年發布的《2018年中國獸用抗生素使用情況報告》[17]指出，我國養殖中未使用碳青霉烯類、糖肽類及脂糖肽類、甘氨環素類、脂肽類、單環β-內酰胺類、噁唑烷酮類等醫療極為重要的抗生素，第3、4代頭孢類藥物的使用量僅占全部使用抗生素的0.96%，體現了我國“禁抗”措施取得初步成效。

1.5 加強養殖場所衛生管理和飼養管理 限制耐抗微生物藥物感染和多重耐藥菌的發展和傳播的重要措施之一是更好的衛生和感染預防[9]。我國一直圍繞實施鄉村振興戰略，加快推進綠色生態養殖，維持動物健康狀態，先后發布了《畜禽規模養殖污染防治條例》、《關于建立病死畜禽無害化處理機制的意見》、《關于打好農業面源污染防治攻堅戰的實施意見》等法律法規，將綠色發展理念引入畜牧業健康發展中，力爭建立產出高效、產品安全、資源節約、環境友好的現代畜牧業發展模式。通過以點代面的示范建設，先后開展了畜牧業綠色發展示范縣創建活動和獸用抗菌藥使用減量化行動，公布了55個全國首批畜牧業綠色發展示范縣和81家全國首批獸用抗菌藥使用減量化行動試點達標養殖場，不斷探索標準化和健康的養殖模式。

1.6 健全動物源細菌耐藥性監測網絡 我國于2008年正式建立動物源細菌耐藥性監測系統，2009年配備了監測相適應的數據庫，2017 年組建了全國獸藥殘留與耐藥性控制專家委員會。監測體系自上至下由農業農村部畜牧獸醫局、中國獸醫藥品監察所和有監測能力的省級獸藥監察單位[18]組成，同時近年來也引入了農業院校、科研機構和具備資質的第三方公司。該系統每年持續科學合理制定并發布實施抗菌藥物耐藥性監測計劃，定期召開總結會議，梳理監測結果。通過13年積極開展的普遍監測、主動監測和目標監測，監測已經覆蓋全國31個省的不同領域、不同養殖方式、不同品種的養殖場(戶)，獲得了全國動物源細菌流行病學數據，初步建立了耐藥性風險預警和預報機制，為我國制定相關政策提供依據和參考。

1.7 加強獸藥數據平臺建設 綜合運用互聯網、大數據、云平臺等現代信息技術，整合構建了國家獸藥產品追溯信息系統，并率先接入國家政務信息平臺，推動了動物源細菌耐藥性監測和獸用抗生素的管理平臺的推廣應用保障。截至2020年5月底，國家獸藥產品追溯信息系統已覆蓋全國所有獸藥生產企業和99.9%的經營企業，全國養殖場用藥追溯也已經開始試點。

1.8 提高公眾和專業人員對抗生素的認識 2017年開始，農業農村部先后舉辦了“科學使用獸用抗菌藥”百千萬接力公益行動、“科學使用獸用抗菌藥”百千萬接力公益再行動、“減抗科技下鄉”系列活動和獸用抗菌藥使用減量化行動試點養殖場培訓班等，廣泛宣貫獸用抗菌藥綜合治理政策措施，積極營造“政府主導、全民參與”的氛圍。借助“世界提高抗菌藥物宣傳周”(每年11月的第3周)，聯合國家衛生健康委，與WHO同步開展宣傳活動，極大提高了公眾對細菌耐藥危機的認知度。

2 新形勢下解決我國動物源細菌耐藥性問題的對策

2.1 推進耐藥性監測體系的建設和應用 提高監測效率和實際效果是要創新改進動物源細菌耐藥性監測機制及方法。要綜合使用動物源細菌耐藥性監測網絡，繼續鼓勵和支持有條件的養殖企業和第三方公司積極開展監測；優化監測計劃，加強動物源細菌耐藥性防控的部署，科學規劃監測樣品的代表性[19]，為對抗細菌耐藥性提供可信的數據；建立抗生素耐藥監測反饋機制，指導養殖企業(戶)合理用藥，降低動物用藥導致的細菌耐藥風險；加強與科研機構合作，綜合分析監測過程中產生的數據和信息，為應對隨耐藥性風險提供多維度的專業化建議。

2.2 加快出臺耐藥性監測技術標準 充分發揮全國獸藥殘留與耐藥性控制專家委員會作用，積極開展抗菌藥物流行病學臨界值、藥敏試驗標準化等工作，盡快制定動物源細菌耐藥性監測操作規程，建立革蘭陽性菌對促生長用的8種抗菌藥物(吉他霉素、黃霉素、恩拉霉素、喹烯酮、那西肽、阿維拉霉素、維吉尼亞霉素和桿菌肽)及魏氏梭菌、偽結核棒狀桿菌和副豬嗜血桿菌對四環素、磺胺異惡唑等臨床常用抗生素的耐藥性判斷標準，把具有較高水準的方法補充和列入國家標準，力爭做到與現有的獸藥法律法規銜接，進一步促進監測工作標準化。

2.3 完善獸藥評審評價工作 獸藥審批部門在審批新獸藥注冊和臨床使用時，要按照WHO/FAO/OIE的指南，立足國情，把藥敏檢測等耐藥性檢測數據納入到申報資料中，嚴格規定不同動物使用藥物的用法用量，嚴把新藥審批，最大程度地保持抗生素的有效性和使用壽命，降低多重耐藥和交叉耐藥的風險。要適當建立安全長效的獸藥評審評價管理機制，分步分批分類開展已批準使用的人獸共用抗菌藥物的風險評估和安全再評價，有計劃地篩選和淘汰存在安全隱患的品種，同時，重點跟蹤監測影響公共衛生安全的藥物，及時掌握藥物耐藥性產生情況，進一步優化指導臨床用藥。

2.4 加強獸用抗生素使用的監管 建立反映食品動物使用臨床抗菌藥物的監測數據庫，實時動態了解臨床獸用抗菌藥物使用狀況，科學掌握不同動物使用目的的抗生素使用量，明確抗菌藥物選擇壓力，促進耐藥性流行病學研究；充分利用現有的獸藥追溯體系，完善獸藥生產、銷售、使用登記制度，加大對獸醫處方銷售管理，嚴格監督抗生素銷售使用行為；深入開展抗菌藥綜合治理行動，嚴厲打擊超劑量、超范圍用藥、不執行休藥期等違法使用抗生素的行為；擴大各種替抗產品的市場，調整抗生素使用配額，逐步實現限抗、禁抗的目的[20]；推廣抗菌藥物使用減量化行動試點工作探索的健康養殖方式，科學轉變養殖行業的用藥行為。

2.5 加強細菌耐藥防控的基礎研究 加強監測過程中全國范圍的獸用抗生素使用和動物源細菌耐藥發展趨勢變化的研究，及時闡明耐藥性細菌的傳播規律和產生機制，同時開展不同耐藥性細菌的風險評估與預警技術研究，從根本上制定耐藥性防控方法；開發新型獸用抗生素及替代品，減少同類或相同靶位作用藥物的廣泛使用而形成的新的耐藥機制所帶來的公共衛生重大隱患的情況發生。

2.6 建立國內部門和其他國家聯動合作策略 統一監測標準，合力搭建“從農場到餐桌”的抗生素使用和耐藥性監測大數據平臺，積極推動我國國家行動計劃的實施；構建 “全鏈條、一體化”的抗菌藥物耐藥性防控機制，進一步完善我國應對細菌耐藥性監測的體系和政策法規；實現與全球耐藥性工作的有效對接合作，分享我國耐藥監測的研究成果與經驗做法，共同制訂控制耐藥性防控策略。

2.7 加強對獸藥和養殖行業及公眾認知的宣傳 要客觀科學宣傳細菌耐藥性工作，有效利用媒體資源[21]，加強對獸醫專業學生、養殖人員和職業獸醫的宣傳培訓，使抗微生物藥物耐藥性成為學習的必修課和準入獸藥行業的門檻，倡導其合理、合規、合量使用抗生素；持續穩定開展抗生素減量化使用示范創建活動，逐步擴大各類養殖企業(戶)審慎使用抗生素的范圍，落實對減少抗微生物藥物耐藥性的責任，多層面地開展對抗細菌耐藥性行動。