繼發于2型糖尿病的暴發性1型糖尿病的臨床診治并文獻復習

鮑亞慧，徐茜，劉芳，張陽，曹志斌，曲俊生，孫曉東，惠宗光

目前，1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）被分為自身免疫性（1A型）糖尿病和特發性（1B型）糖尿病，但關于后者的研究報道較少。2000年，日本學者IMAGAWA等［1］首次提出了T1DM的新亞型——暴發性1型糖尿病（fulminant type 1 diabetes mellitus，FT1DM），并認為其屬于1B型糖尿病。FT1DM患者的主要特點是病情進展迅速、胰島β細胞功能受到完全不可逆性破壞并導致胰島素分泌絕對缺乏、血糖快速升高；此外，絕大多數FT1DM患者還會出現糖尿病性酮癥或糖尿病酮癥酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA），但糖化血紅蛋白（HbA1c）基本正常。

2013年日本報道了1例在2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）基礎上發生的FT1DM病例［2］，2019年我國報道了1例T2DM合并FT1DM病例［3］，但目前關于繼發于T2DM的FT1DM病例報道較少。本文報道了1例繼發于T2DM的FT1DM病例，并結合相關文獻分析了其臨床特征及診療經過，以加深臨床醫師對該病的認識。

本文要點：

暴發性1型糖尿病以胰島β細胞急性、不可逆性完全損傷，血糖急劇升高，糖化血紅蛋白基本正常為主要特征，一經診斷，立即按糖尿病酮癥酸中毒處理并給予補液和胰島素靜脈滴注治療，待糖尿病酮癥酸中毒糾正后需立即行胰島素強化治療。通過病例分析和文獻復習，了解繼發于2型糖尿病的暴發性1型糖尿病的發病機制、臨床特征對指導臨床有效防治此類疾病具有重要意義。

1 病例簡介

患者，女，40歲，因“血糖升高4年，口干3 d”而于2020-10-26就診于濰坊醫學院附屬醫院。2016年，患者因于濰坊醫學院附屬醫院行腎上腺結節術前檢查而發現血糖升高，測空腹血糖為6.6 mmol/L（參考范圍：3.8～6.1 mmol/L）；行口服葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test，OGTT）發現：空腹血糖為6.6 mmol/L，服糖后30 min血糖為11.2 mmol/L（參考范圍：7.8～9.0 mmol/L），服糖后1 h血糖為14.4 mmol/L（參考范圍：7.8～9.0 mmol/L），服糖后2 h血糖為11.9 mmol/L（參考范圍：<7.8 mmol/L），服糖后3 h血糖為6.2 mmol/L（參考范圍：3.8～6.1 mmol/L）；行胰島素釋放試驗發現：空腹胰島素為12.51 mU/L（參考范圍：3.21～16.32 mU/L），30 min胰島素為51.07 mU/L，1 h胰島素為64.21 mU/L，2 h胰島素為152.90 mU/L，3 h胰島素為71.48 mU/L（餐后胰島素峰值為空腹胰島素的5～10倍，峰值一般出現在餐后30～60 min）。患者診斷為T2DM并采用二甲雙胍進行降糖治療，服藥1個月后自行停藥，檢測空腹血糖為4.0～6.0 mmol/L。

2017年，患者于濰坊醫學院附屬醫院復查HbA1c為5.8%（參考范圍：4.2%～6.2%），空腹血糖為5.6 mmol/L，血清C肽為1.8 μg/L（參考范圍：0.8～4.2 μg/L），血清胰島素為8.08 mU/L（參考范圍：3.21～16.32 mU/L）。患者近3年來未應用降糖藥物，自測空腹血糖為4.0～5.0 mmol/L，餐后血糖為5.0～7.0 mmol/L（參考范圍：6.1～7.8 mmol/L）；2個月前于他院行人工流產術并于術后10 d出現上呼吸道感染癥狀，伴左側頸部淋巴結疼痛，曾口服頭孢類等藥物治療但治療效果差；2周前就診于當地社區醫院并采用蒲地藍消炎片、阿奇霉素、銀黃顆粒治療5 d，癥狀好轉；3 d前出現口干，自測空腹血糖為16.5 mmol/L，遂就診于濰坊醫學院附屬醫院，門診予以二甲雙胍0.5 g/次、2次/d進行降糖治療；1 d前自測空腹血糖為19.1 mmol/L，遂再次就診于濰坊醫學院附屬醫院，查HbA1c為6.0%，尿酮體（+++）。為進一步控制血糖，門診以“T1DM，糖尿病性酮癥”將患者收入濰坊醫學院附屬醫院內分泌科。

入院后體格檢查：體溫36.6 ℃，血壓117/81 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），體質指數24.5 kg/m2；意識清，精神可；黑棘皮征（-）；甲狀腺形態正常；心肺腹及神經系統查體均為陰性；雙足背動脈搏動正常。入院后急查血酮體為2.85 mmol/L（參考范圍：0.03～0.30 mmol/L）；血氣分析結果：pH值7.21（參考范圍：7.35～7.45），二氧化碳分壓（PCO2）28 mm Hg（參考范圍：35～45 mm Hg），氧分壓（PO2）110 mm Hg（參考范圍：95～100 mm Hg），HCO3-11 mmol/L（參考范圍：22～27 mmol/L），堿剩余（B）-15 mmol/L（參考范圍：0±3 mmol/L），K+4.4 mmol/L（參考范圍：3.5～5.5 mmol/L），Na+127 mmol/L（參考范圍：135～145 mmol/L），Ca2+1.00 mmol/L（參考范圍：2.25～2.75 mmol/L）；甲狀腺功能五項：游離三碘甲腺原氨酸（FT3）2.52 pmol/L（參考范圍：3.39～6.47 pmol/L），游離甲狀腺素（FT4）16.52 pmol/L（參考范圍：10.29～21.88 pmol/L），促甲狀腺激素（TSH）2.2 mU/L（參考范圍：0.3～3.6 mU/L），抗甲狀腺球蛋白抗體（anti-Tg）88 U/ml（參考范圍：5～100 U/ml），抗甲狀腺過氧化物酶抗體（anti-TPO）9 U/ml（參考范圍：1～16 U/ml）。查空腹血清C肽為0.3 μg/L，血清胰島素為1.52 mU/L，血糖為22.1 mmol/L，血清脂肪酶為211 U/L（參考范圍：0～60 U/L），血清淀粉酶為112 U/L（參考范圍：0～100 U/L），血清谷氨酸脫羧酶（GAD）抗體和抗胰島細胞抗體（ICA-IgG）均為陰性；胰腺超聲和CT檢查均未見明顯異常。患者個人史、月經史及婚育史均正常，無糖尿病家族史。

患者最終診斷為FT1DM、DKA。明確診斷后即按照DKA治療原則進行補液、小劑量胰島素靜脈滴注及對癥治療，待DKA糾正后即給予胰島素泵強化治療，同時給予門冬胰島素12 U/d〔基礎率（basal）〕、3 U/三餐前〔餐前大劑量（bolus）〕皮下注射治療。住院期間監測患者血糖發現空腹血糖波動于4.0～22.0 mmol/L，餐后血糖波動于11.0～20.0 mmol/L，血糖波動幅度較大，同時偶有低血糖表現。患者入院治療10 d后復查空腹血清C肽<0.01 μg/L，血清胰島素<0.20 mU/L，血酮體為0.32 mmol/L；行饅頭餐試驗發現空腹及餐后2 h血清C肽均<0.01 μg/L；24 h動態血糖監測結果示平均血糖為（10.5±2.1）mmol/L，平均每日胰島素總量為（26.4±13.5）U。經胰島素泵強化治療14 d后，調整患者治療方案為胰島素皮下注射治療，4針/d，即甘精胰島素22 U/21：00皮下注射+門冬胰島素筆芯早4 U、午4 U、晚2 U/三餐前皮下注射；監測血糖發現患者午餐前和晚餐前血糖均較高（介于10.0～13.0 mmol/L），因此將甘精胰島素調整為22 U/21：00皮下注射+人胰島素R筆芯早6 U、午5 U、晚4 U/三餐前皮下注射，之后繼續監測血糖發現患者午餐前和晚餐前血糖控制較前明顯好轉（空腹血糖介于4.0～6.0 mmol/L，餐后血糖介于8.0～10.0 mmol/L），準予出院。1個月后復查患者HbA1c為7.0%，空腹血清C肽為0.1 μg/L，未發生低血糖。

2 討論

FT1DM發病可能與遺傳 、環境、自身免疫等多種因素有關［4］。日本學者IMAGAWA等［5］研究發現，人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）Ⅱ基因與FT1DM易感性密切相關，而易感個體在妊娠、病毒感染、藥物等刺激下引起β細胞破壞、胰島素分泌減少與FT1DM密切相關［6］。對于臨床醫生來說，對FT1DM患者臨床資料進行仔細研究是闡明該病病因、病理生理學的重要手段［7］。

2012年，日本學者重新制定了FT1DM的診斷標準［8］，具體如下：（1）起病快，常在高血糖癥狀發生后的1周內快速進展為糖尿病性酮癥或DKA；（2）首診時空腹血糖≥16.0 mmol/L而HbA1c<8.7%；（3）空腹血清C肽<0.10 μg/L和餐后2 h血清C肽<0.17 μg/L。符合以上3項即可診為FT1DM，但除此之外，FT1DM還有一些其他特點［9-10］：（1）葡萄糖自身抗體譜〔GAD抗體、胰島素自身抗體（IAA）、胰島細胞抗原2自身抗體（A-2Ab）、鋅轉運體8自身抗體（ZnT8）〕和ICA-IgG多為陰性；（2）一般發病1～2周就需要采用胰島素治療；（3）絕大多數（約98%）患者血清胰酶升高；（4）70%的患者在發病前會出現類似流感樣癥狀或胃腸道癥狀；（5）可在妊娠期間或產后發病；（6）與HLAⅡ 基 因（DRB1*09：01-DRB1*03：03、DRB1*04：05-DQB1*04：01）［11］有關。

FT1DM起病迅速，病情危重，一經診斷則應立即按DKA處理［12］并給予補液和胰島素靜脈滴注治療，待DKA糾正后需立即采用胰島素強化治療（主要是持續胰島素泵治療，其可更好地模擬人胰島素生理性分泌模式）［13-14］。同時，FT1DM患者也可采用基礎+三餐前胰島素聯合治療方案以減少血糖波動。需要指出的是，FT1DM患者胰島β細胞已被完全不可逆性破壞，且由于血清C肽低下而不會出現“蜜月期”（部分T1DM患者在發病早期、接受胰島素治療數周或數月內進入臨床緩解期，胰島功能部分或完全恢復），需行終身胰島素治療［15］。

本例患者為中年女性，雖有T2DM病史但近3年未進行降糖治療、血糖及HbA1c均正常；患者2個月前行人工流產術并于術后10 d出現上呼吸道感染癥狀，證實感染、妊娠、自身免疫等因素均可誘發FT1DM［4］；患者出現口干癥狀3 d內血糖急劇升高，多次檢測空腹血糖>16.0 mmol/L但HbA1c正常，并迅速進展為DKA；患者入院時血清C肽為0.3 μg/L，糾正DKA及胰島素泵強化治療10 d后，饅頭餐試驗結果顯示空腹及餐后C肽均<0.01 μg/L，提示胰島β細胞已被不可逆性完全破壞。李劍波［16］研究指出，FT1DM患者胰酶可隨病情好轉而在2～3周自行恢復。本例患者入院時血清脂肪酶及淀粉酶均高于參考范圍上限，住院期間給予補液、降糖治療16 d后降至參考范圍。此外，本例患者住院治療期間多次出現低血糖表現，通過監測血糖發現血糖波動幅度較大（空腹血糖波動于4.0～22.0 mmol/L，餐后血糖波動于11.0～20.0 mmol/L），通過24 h動態血糖監測發現平均血糖為（10.5±2.1）mmol/L，平均每日胰島素總量為（26.4±13.5）U，考慮除胰島β細胞已被完全不可逆性破壞外，患者胰島α細胞也遭到破壞并導致胰高血糖素分泌不足［17］。

2007年，POZZILLI等［18］提出同時具備T1DM和T2DM的特點并存在胰島素相關自身抗體陽性及代謝綜合征的糖尿病應稱為雙重糖尿病，本例患者雖有T2DM病史但胰島素相關抗體為陰性，因此不符合雙重糖尿病的診斷標準，最終診斷為FT1DM。鑒于FT1DM的臨床特點，臨床醫師應提高對該病的認識以實現早診早治，而對于繼發于T2DM的FT1DM，其發病機制及遠期并發癥等還應進一步研究。

作者貢獻：鮑亞慧進行文章的構思并撰寫論文；鮑亞慧、徐茜、劉芳進行論文修改；鮑亞慧、徐茜、劉芳、張陽、曹志斌、曲俊生進行病歷資料收集；鮑亞慧、孫曉東、惠宗光負責病例隨訪及英文的修訂；惠宗光指導論文撰寫與修改，負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。