MOG抗體病及抗NMDAR腦炎重疊綜合征研究現狀

何亞玲，沈雪陽，葛朝明

蘭州大學第二醫院神經內科/甘肅省神經內科臨床醫學研究中心/甘肅省神經病學重點實驗室，蘭州 730030

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methy-l D-aspartate receptor，NMDAR)腦炎是NMDAR抗體介導的自身免疫性腦炎，兒童期最為常見，臨床表現為迅速進展的精神行為異常，記憶力減退，運動、語言、意識、睡眠障礙，癲發作，低通氣及自主神經功能紊亂等[1-2]。髓鞘少突膠質細胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG)抗體存在于中樞神經系統脫髓鞘疾病患者體內，該抗體導致的脫髓鞘疾病是不同于多發性硬化(multiple sclerosis，MS)及視神經脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)的獨立疾病[3]，有學者提出將MOG抗體導致的脫髓鞘疾病統稱為MOG抗體相關疾病[4-5]。MOG抗體病可廣泛累及中樞神經系統，臨床表現多樣，包括視神經炎、皮質腦炎、腦干腦炎、脊髓炎等，可為單一癥狀或以上癥狀的多種組合，這些癥狀的診斷需要相應的影像學支持[4,6]。最近，學者們發現抗NMDAR腦炎與MOG抗體病存在一定的聯系，二者可在同一患者體內同時或先后重疊出現。Titulaer等[7]最先注意到一些抗NMDAR腦炎患者會出現脫髓鞘疾病的相關癥狀，在回顧性分析了691例抗NMDAR腦炎患者的資料后發現，23例(3.3%)存在共患脫髓鞘疾病，因此提出抗NMDAR腦炎患者可能并發脫髓鞘疾病，而有視神經脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)癥狀且出現非典型脫髓鞘疾病癥狀(如運動障礙、精神癥狀)的患者可能發生抗NMDAR腦炎。此后，Fan等[8]發現，11.9%的MOG抗體陽性脫髓鞘疾病患者及0.6%的NMOSD患者同時或相繼罹患抗NMDAR腦炎，前者與抗NMDAR腦炎重疊出現的概率明顯大于后者，該研究將這類MOG抗體病及抗NMDAR腦炎重疊出現的情況統稱為MOG抗體病及抗NMDAR腦炎重疊綜合征(overlapping syndrome of MOG-Ab disease and anti-NMDAR encephalitis，MNOS)。這類綜合征通常為復發-緩解病程，首次發病或單次復發病程中可表現為抗NMDAR腦炎與中樞神經系統脫髓鞘疾病共存，也可只表現為單純抗NMDAR腦炎或中樞神經系統脫髓鞘疾病[9-10]。與單純MOG抗體病及單純抗NMDAR腦炎不同，MNOS有其獨特的臨床表現、治療方法及預后特征。隨著抗體檢測水平的提高，對該綜合征的報道逐漸增多，但MNOS仍是臨床中少見甚至罕見的疾病。本文對MNOS的病因假說、發病人群特征、臨床表現、影像學特征、抗體特征、治療方法等進行綜述，旨在加強對該類疾病的認識，為以后的診斷及治療提供參考。

1 病因假說

目前抗NMDAR腦炎及MOG抗體病重疊出現的具體機制尚不明確，學者們提出的可能機制有以下幾種。

1.1 錯誤的免疫攻擊 MOG是一種表達于中樞神經系統少突膠質細胞及髓磷脂表面的蛋白，有研究表明NMDAR同樣存在于少突膠質細胞表面[11]。MOG抗體及NMDAR抗體在同一患者體內重疊出現，可能是由針對少突膠質細胞的自身免疫性疾病引起的，當受到異常免疫攻擊時，免疫細胞可能錯誤地攻擊處于同一位置的MOG及NMDAR自身抗原，使二者同時或相繼受累，從而在腦脊液及血清中產生NMDAR抗體及MOG抗體，這些自身免疫抗體可能最終導致MNOS[7,12]。

1.2 免疫重建 MOG抗體及NMDAR抗體的重疊出現可能與免疫重建有關。不同類型的免疫治療可能會影響機體的免疫狀態，在減少免疫治療藥物用量或停藥時，免疫系統會從免疫抑制中恢復[13]，并進行自身重建，在此過程中可能會引起免疫細胞攻擊自身抗原[14-16]，從而造成多種抗體重疊出現并最終導致相關疾病。文獻報道，有部分最初診斷為單純抗NMDAR腦炎的患者，在激素減量過程中出現脫髓鞘疾病的臨床和(或)影像學表現，且MOG抗體轉為陽性[12]。同樣，一些最初診斷為MOG抗體病的患者在激素減量過程中出現非特征性臨床表現(如精神、行為異常，記憶力減退等)，且NMDAR抗體轉為陽性，最終被診斷為MNOS[17]，此類患者病情復發及新抗體的出現可能與免疫重建有關，但需要進一步研究證實。

1.3 病毒感染誘發 早期的病毒感染可能會誘導產生不同類型的抗體[18-19]。Zhou等[20]報道了1例31歲男性MNOS患者，其最初癥狀為發熱、頭痛及癲發作，腦脊液中單純皰疹病毒(herpes simplex virus，HSV)、巨細胞病毒(cytomegalovirus，CMV)及風疹病毒(rubella virus，RV)抗體均為陽性，在第3次發病時，同時檢測到了NMDAR抗體及MOG抗體。Hou等[21]報道的7例兒童MNOS中，1例在發病前1年被確診為病毒性腦炎。也有一些患者在就診時雖無病毒感染證據，但有前驅感染史，不排除前期存在病毒感染的可能。這些均提示病毒感染可能與雙抗體的產生有一定關聯。Cao等[18]認為，MNOS可能的機制為當人體感染嗜神經病毒后，血腦屏障遭到破壞，MOG及NMDAR抗原滲漏到外周血中，輔助性T細胞被激活，從而增加了對MOG及NMDAR特異性B細胞的招募及激活，最終導致MOG抗體及NMDAR抗體的產生，但具體機制仍有待進一步研究。

1.4 共同免疫途徑 一些學者提出，抗NMDAR腦炎及MOG抗體病可能存在共同的發病機制，當某些誘因導致體液免疫紊亂時，會產生同時針對神經元及神經膠質細胞的自身抗體，從而引起神經系統異常[7,22]。

2 發病人群特征

多數MNOS患者的發病年齡較小，男性發病率高于女性。Du等[23]通過病例總結及既往文獻分析發現，32例MNOS患者的發病年齡為3～48歲，其中男性占62%。Fan等[8]報道，MNOS的發病年齡為3～25歲，男性多于女性，兒童多于成人。曹麗萍等[24]發現，臨床上抗NMDAR腦炎及MOG抗體病并存的患者平均發病年齡為22歲，且成人多于兒童，與Fan等[8]的報道不同。目前關于MNOS的報道主要為個案及小樣本研究，這可能是成人與兒童發病率高低存在爭議的原因，因此，尚需開展大樣本研究及對既往報道的系統性綜述。

3 臨床表現

MNOS患者的臨床表現多樣，且當抗NMDAR腦炎及MOG抗體病同時出現時，臨床醫師往往容易忽視其中一種疾病的臨床表現，從而增加了MNOS的診斷難度。根據不同臨床表現對MNOS進行分類，依據抗NMDAR腦炎及MOG抗體病出現的時間順序不同，可分為兩類：(1)MOG抗體病及抗NMDAR腦炎同時發生；(2)MOG抗體病及抗NMDAR腦炎先后發生。根據首發或單次復發病程中抗NMDAR腦炎及MOG抗體病是否并存，可將MNOS分為三類：(1)抗NMDAR腦炎型；(2)MOG抗體病型；(3)抗NMDAR腦炎及MOG抗體病重疊出現型。在疾病首次發作時，首發臨床表現以抗NMDAR腦炎癥狀多見[8,23]，其中最常見的是精神行為異常或認知功能障礙，但與單純抗NMDAR腦炎相比，上述癥狀通常更輕微，較少進展為低通氣等嚴重癥狀[9]。此外，與單純抗NMDAR腦炎患者相比，MNOS患者以腦炎發病時，通常會出現不典型癥狀，如共濟失調、單側偏癱或幕下磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)異常[25]。因此，當抗NMDAR腦炎患者合并其他非典型癥狀時，需及時檢測MOG抗體等指標。在MNOS的發病過程中，癲發作、精神行為異常、意識水平下降是最常見的癥狀[21,26]，且整個病程中腦炎的表現均較單純抗NMDAR腦炎更輕微。

不同于抗NMDAR腦炎發病與腫瘤相關，MNOS患者常不伴有腫瘤出現[7,27]，表明其發病與腫瘤無明顯關聯，可能涉及自身免疫異常。

文獻報道，MNOS容易復發[19,28-29]。鞏帥等[26]對11例兒童MNOS的回顧性分析顯示，至末次隨訪時，11例患兒中8例呈復發-緩解病程，復發率為72.7%，復發間隔時間為3～60個月。而既往研究表明，抗NMDAR腦炎的復發率為4%～26%[30-31]，MOG抗體病的復發率為60%～90%[32-35]，提示MNOS有復發風險，且更接近MOG抗體病的復發率，MOG抗體可能在MNOS患者的復發中起主要作用。因此，對于初次診斷為抗NMDAR腦炎或MOG抗體病的患者，有必要對其進行長期隨訪。

4 影像學特征

與單純抗NMDAR腦炎及單純MOG抗體病相比，MNOS有其獨特的影像學特征。除少數患者單次發病時無明顯影像學異常外[10]，MNOS患者通常會出現幕上病灶，少數患者還會出現幕下及脊髓病灶[8]。而在幕上病灶中，最常累及的部位是皮質、皮質下白質、基底節區[24,26]。此外，有文獻報道MNOS患者可出現軟腦膜強化[36-37]，Cherian等[36]提出雙側扣帶回病變伴強化可能是MOG抗體及NMDAR抗體共存的影像學表現。因此，對于抗NMDAR腦炎伴有軟腦膜強化的患者，應考慮到MNOS的可能，并同時檢測MOG抗體。

5 抗體特征

在MNOS的整個病程中，可先后或同時檢測到NMDAR抗體及MOG抗體，但二者在病程中的具體作用尚不清楚。有研究表明，在MNOS患者中，兩種抗體的滴度與病情嚴重程度及預后無明顯相關性[24]。但更多研究結果顯示，在MNOS的發病過程中，抗體滴度隨病情變化處于波動中[21,38-41]，推測其與疾病復發、對治療的反應及預后相關。有研究發現，隨著發病或疾病復發，NMDAR抗體及MOG抗體滴度可升高，病情好轉則會降低甚至消失[38]，因此，抗體滴度可反映疾病的進展情況。有學者認為，NMDAR抗體滴度、陽性持續時間與神經系統后遺癥有關[21]，NMDAR抗體的去除對改善預后有很大幫助[39]。MOG抗體還可能與疾病復發及對治療的反應有關，持續MOG抗體陽性的患者更有可能復發，且最有可能從長期免疫調節治療中獲益[40]。此外，這兩種抗體的存在可能還與一些特殊的影像學表現有關。Amano等[41]報道了1例共發病4次且后3次影像學表現均有軟腦膜或皮質強化的MNOS患者，回顧性分析其MOG抗體及NMDAR抗體檢測結果顯示，隨時間推移，患者腦脊液NMDAR抗體滴度持續下降，第4次發病時幾乎為陰性，但MOG抗體滴度則逐漸上升，在第4次病程中為強陽性，作者推測該患者第4次腦膜強化可能是由于MOG抗體而不是NMDAR抗體所致，提示MOG抗體可能與腦膜強化有關。此外，該病例血清MOG抗體一直維持在低水平，但腦脊液MOG抗體水平波動較大，因此，對于懷疑MNOS的患者應同時檢測血清及腦脊液MOG抗體，因為復發時血清中有時檢測不到MOG抗體，而在腦脊液中可檢測到，這與單純MOG抗體病的MOG抗體通常在血清中檢測到，而很少在腦脊液中檢測到不同[42]。在MNOS患者中，腦脊液白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)及CXC亞家族趨化因子13(chemokine CXC subfamily 13，CXCL13)與抗體的生成相關[43-44]，這兩項指標可能為該疾病的標志物，因此，在檢測抗體時對其進行檢測可能有助于評估疾病的進展情況。

6 治療方法

目前尚無MNOS的治療指南及統一治療方法，患者發病后首選的一線治療為激素、靜脈注射用人免疫球蛋白、血漿置換或三者的組合，當一線治療無效時則需要額外的二線免疫治療，如利妥昔單抗或環磷酰胺等[45]。由于MNOS的復發率更接近MOG抗體病，目前普遍認為急性期治療后需要進行免疫維持治療，但其具體方案及療程尚無定論。此外，根據文獻報道，MNOS對激素治療敏感[10]，但一些患者在激素減量過程中易復發[12,38]。因此，可能需要更長時間的免疫維持治療，且應減緩激素減量速度。另外，對于自身免疫性腦炎患者，從出現癥狀到開始治療的時間越短，預后越好，治療不應延遲到自身抗體檢測結果報告后[25]。

7 總結與展望

綜上，抗NMDAR腦炎及MOG抗體病可在同一患者體內同時或先后出現，因此，當抗NMDAR腦炎患者出現脫髓鞘疾病并累及視神經或出現其他與自身免疫性腦炎不一致的特征時，應進行腦脊液及血清MOG抗體檢測。同樣，當MOG抗體病或其他脫髓鞘疾病患者出現非典型癥狀(如精神癥狀或癲發作)時，應考慮同時存在免疫介導性腦炎的可能。此外，與單發疾病患者相比，雙抗體陽性患者的病理生理機制、治療策略及對治療的反應等均有所不同，這突出了診斷MNOS的重要性。未來應針對此類疾病進行更多前瞻性多中心研究，并對此類患者進行長期隨訪，以指導臨床診治。