尿酸影響認知功能作用機制的研究進展

王明 王爽 于曉松 吳彬

作者單位：1.110001 沈陽，中國醫科大學附屬第一醫院全科醫學科；2.沈陽市遼中區烏伯牛衛生院

認知的定義是個體認識和理解事物的心理過程。認知功能障礙是由各類變性及非變性疾病引起的認知功能損害或衰退，臨床上按疾病嚴重程度分為輕度認知功能損害(M C I)和癡呆。全球＞60歲的老年人癡呆患病率5%～7%，我國＞65歲老年人有4.8%患有癡呆[1-2]。認知功能障礙的發生給患者及其家庭帶來較大的精神壓力和經濟負擔，極大影響一個家庭的生活質量。但認知障礙病因復雜，發病隱匿且發病具有不可預測性，臨床診斷難度大，且有效的治療手段少之又少。為減少患者及其家庭負擔，人們逐漸把認知障礙的診治重點放到預防上。近些年來對于認知障礙發病機制及危險因素的研究越來越多，其中尿酸與認知之間的關系尤有爭議。尿酸是體內嘌呤代謝的終產物，尿酸到底是如何影響認知功能，為何會出現認知保護和認知毒性的相反結論？通過閱讀大量國內外文獻，包括中國知網、pubmed及相關文獻有價值的參考文獻共135篇，現就尿酸對認知作用機制的研究進展及結論差異性進行綜述。

1 尿酸從基因水平影響認知功能

基因是人類生命最基本的組成部分，它記錄并傳遞著生命的遺傳信息。在人體基因庫中同樣存在著控制尿酸穩態的基因。2019年美國波士頓的一項研究，Asim等[3]從人類腎臟cDNA文庫中分離出兩種G L U T9相互作用蛋白，該蛋白對尿酸穩態起到調節作用，可抑制尿酸鹽內流和刺激尿酸鹽外流。在此之前L o r n a等[4]已經證實GLUT9轉運體由S L C2A9基因編碼，S L C2A9基因對尿酸的轉運表達強烈的活性，并認為S L C2A9基因表達增加使尿酸升高與記憶力增強顯著相關。尿酸另外一個轉運蛋白(URAT1)則由SLC22A12編碼。一項研究證實SLC22A12基因突變會導致低尿酸血癥，從而導致內皮功能障礙[5]。而內皮功能障礙則是血管性認知功能障礙的主要病因之一。

另一項老年男性痛風人群的全基因組相關研究(GWAS)顯示，7個單核酸多態性(SNPs)與常規全基因組水平的蒙特利爾認知評估(MoCA)檢測相關[6]。而且該研究中將1 179名男性痛風患者與1 848名健康男性進行對照，其中在14q22的KTN1基因中找到與痛風患者的認知功能存在相關性的S N P，并認為K1N1基因在痛風患者的認知功能中起著重要作用。該研究從基因水平對尿酸與認知作用機制做了詳盡的闡述，但研究人群的存在選擇偏倚，研究僅涉及男性患者，且僅研究了痛風人群，今后仍需代表性更強的人群研究來證實這一觀點。

基因研究增加了尿酸轉運體基因(S L C A9、S L C22A12)與記憶力及內皮功能之間的關聯，尿酸與認知功能之間的關系可能是由一組共同的遺傳因素介導，從而表明了尿酸與認知功能在基因層面的相關性。

2 尿酸從分子細胞學水平影響認知功能

隨著分子生物學和細胞生物學的飛速發展，尿酸與認知的研究也逐漸趨于分子細胞學水平。引起認知功能障礙的主要原因有：阿爾茨海默病(AD)、血管性認知障礙(VCI)、路易體病(LBD)以及帕金森病(P D)等。其中，A D和V C I是構成老年期癡呆的兩大主要病因。而血管性認知功能障礙因其具有可預防性，得到了國內外研究的廣泛重視。以下對尿酸與上述疾病的分子細胞學研究分別進行綜述說明。

2.1 尿酸與AD 淀粉樣β異常沉積和tau蛋白磷酸化被認為是AD發病最重要的病理改變。意大利一項研究通過分化的神經母細胞與淀粉樣β孵育，在體外復制A D模型。結果顯示，高劑量尿酸會顯著降低神經母細胞的活力，并增強了Aβ淀粉樣蛋白的促凋亡作用，并證實尿酸是通過促進4-羥基壬醛的生成，實現了促氧化損傷神經細胞作用，而淀粉樣β則促進PPARβ/δ的表達促進神經細胞凋亡[7]。但體外研究無法量化認知功能，且無法評估尿酸在腦脊液中的含量，所以該項研究僅證實尿酸對神經母細胞活性的抑制。作為補充，韓國一項關于AD患者腦脊液(CSF)生物標志物研究提示，CSF-tau和CSF-Abon會降低認知功能，而尿酸與兩者存在相互作用，并證實高尿酸水平會減少兩者對認知的損害[8]。該項研究從腦脊液水平闡述了尿酸影響認知功能的作用機制，但結論與前者相悖，認為腦脊液高尿酸水平對認知具有保護作用。

2.2 尿酸與L B D L B D是以大腦出現L e w y小體為主要病理改變的臨床綜合征，波動性認知功能障礙是其主要臨床表現。L B D進展為癡呆則被稱為路易體癡呆(DLB)，發病率僅次于AD和血管性癡呆(V a D)。D L B發病率較高，且與A D及P D存在共同的的病理改變和臨床表現，但臨床關于L B D與尿酸的相關性研究較少。2011年一項研究中，Walter等[9]認為尿酸可能通過Aβ途徑參與LBD認知功能下降，并認為尿酸在血液和腦脊液中分別對認知起著不同作用。另外有研究證實，氧化應激是L B D的病因之一，而尿酸作為一個強大的抗氧化劑，可能在病程中也起到一定作用[10]。

2.3 尿酸與PD PD的主要發病機制是大腦黑質紋狀體多巴胺能神經元變性，而出現一系列臨床癥狀，包括靜止性震顫、肌強直、運動減少和步態異常。而PD患者的認知功能障礙也逐漸引起學者們的重視。一項動物實驗研究證實，尿酸可以減弱6-羥多巴胺對大鼠紋狀體系統的損害，從而保護神經系統[11]。在另一項動物試驗研究中，Huang等[12]通過使用1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)預處理小鼠復制PD模型，并以腹腔注射尿酸干預，得出結論，尿酸通過Nrf-ARE信號途徑對P D小鼠起到神經保護作用。總的來說，在P D患者中，多數研究認為尿酸對認知功能主要起到保護作用。

2.4 尿酸與VCI VCI是由腦血管病相關危險因素引起認知功能障礙的一類綜合征。腦血管疾病是V C I的發病基礎，其發病率高，致殘致死率高，危險因素廣泛，如高齡、吸煙、血壓、血糖及血脂升高等。減少腦血管危險因素，可減少V C I的發生，因此VCI也被認為是早期干預危險因素對認知損害預后最有幫助的一類疾病。

尿酸與V C I的相關性一部分在于血管內皮的修復與炎癥。Nery等[13]認為尿酸可能通過清除氧自由基、減少炎癥反應和動員前體內皮細胞在組織愈合，從而達到保護內皮細胞的作用。日本一篇文章則認為尿酸在進入內皮細胞后，通過抑制黃嘌呤氧化酶，達到恢復內皮細胞功能的目的[14]。而另一些研究卻持反對意見，早期曾有學者認為尿酸通過激活腎素血管緊張素系統(RAAS)，誘導內皮細胞衰老凋亡。國內則有學者研究顯示，通過對人臍靜脈內皮細胞(HUVECs)進行實驗，證實尿酸促進血管內皮腎素受體水平上調，從而誘導血管炎癥，而使用丙磺舒減少尿酸再吸收，也抑制了腎素受體的上調，從而減輕了血管炎癥[15]。K a n b a y等[16]還認為，尿酸可穿透血管平滑肌纖維，激活多種信號轉導途徑，導致血管平滑肌細胞肥大和動脈壓增高。其他學者還認為尿酸進入細胞后可能通過NF-κB途徑降低一氧化氮(N O)的表達，從而導致血管內皮舒張功能障礙[17]。尿酸對于血管的作用機制也在影像學得到證實，尿酸升高是腦白質高信號(W M H)、腦缺血及腦白質萎縮的獨立危險因素，而這類病變均由腦小血管疾病介導，結果證實尿酸可通過腦小血管病變導致認知功能減退[18]。

尿酸影響腦血管病人群認知功能的另一個層面在于缺血缺氧及氧化應激狀態。具有代表性的是薩拉熱窩的一項研究，該研究采集了100名急性腦血管性癡呆患者尿酸值，并以健康男性患者為對照。研究表明，急性腦血管疾病發生后血尿酸值明顯升高，且高于對照組，尿酸值升高可能反應了動脈粥樣硬化及組織缺氧[19]。但也不排除急性腦血管疾病發生后，血尿酸代償性升高，通過抗自由基損傷改善顱內缺血缺氧狀態，從而起到保護認知作用[20]。此外，還有很多研究認為尿酸是強大的抗氧化劑，可清除人體內過氧亞硝酸鹽和羥基自由基，通過減少氧化應激反應保護神經系統[21-22]。但另一些研究卻持反對意見，認為尿酸盡管是強大的抗氧化劑，但其作為代謝綜合征的一員，仍對認知功能起到負向促進作用[23]。

總體來說，在各類引起認知障礙的疾病中，尿酸通過不同機制影響認知功能，各項作用機制在疾病間存在交叉[24]。而尿酸介導的氧化應激反應在上述各類疾病中均占據了重要地位，尤其在VCI人群中更為明顯[25]。但尿酸對于VCI人群認知功能的影響是多向且復雜的，另外兩項研究也證實了這一觀點，其中一個認為尿酸可能對認知功能有保護作用，但在心血管人群中，這種保護作用可能會消失[26-27]。而另外一項薈萃分析認為，尿酸在血管環境下對認知的潛在保護或損害機制是復雜的[28]。產生這種矛盾結論的主要原因可能在于，尿酸對于認知的保護性大部分源于尿酸的抗氧化能力。相對立的，尿酸的認知毒性作用機制可能源于嘌呤在代謝過程中產生較多的超氧陰離子，激發氧化應激反應。綜合分析，尿酸對認知的保護性或毒性取決于體內氧化與抗氧化的平衡狀態。

3 總結與展望

本篇綜述主要通過基因學及分子細胞學水平2個方面闡述尿酸影響認知功能的作用機制，客觀的證實了尿酸與認知相關性，并得出基因學層面的研究是較少的，而分子細胞學中尿酸對V C I人群的作用機制是主要研究熱點，且結論具有較大矛盾性。尿酸與認知功能關系的研究多為橫斷面，且研究人群存在選擇偏倚，今后的研究仍需做好研究人群的病因準確分類，且需更多前瞻性試驗進一步探索證實。