慢性牙周炎和慢性腎病相關關系的研究進展

漆曉玲 甘廷彬 黃姣

1.重慶醫科大學附屬口腔醫院牙周科 口腔疾病與生物醫學重慶市重點實驗室 重慶400015；2.重慶市第七人民醫院泌尿外科 重慶401300

牙周病是牙周致病菌引起的牙周組織的免疫炎癥性疾病。慢性牙周炎是最常見的牙周病類型，按照嚴重程度可分為輕、中、重度。慢性牙周炎可導致牙周組織的破壞、喪失，進而引起牙齒松動、脫落。我國成年人牙周病的患病率為80%～97%，其中慢性牙周炎的患病率占60%～70%，是導致我國成年人牙齒喪失的最主要原因[1]。牙周病在全球范圍的發病率接近90%，重度慢性牙周炎全球發病率約11%，且發病率隨年齡增加而增加[2]。該病發展緩慢，有多種危險因素，包括年齡、社會經濟條件、教育水平、吸煙、壓力、糖尿病等[3]。牙周致病菌可引起局部牙周組織炎癥，如牙齦紅腫、出血等，同時可以直接入血或刺激產生炎癥介質，刺激機體激活免疫系統，對全身各系統發揮炎癥刺激作用[4]。研究[5]表明，牙周炎是高血壓、糖尿病等全身系統性疾病的獨立危險因素，隨著牙周炎的嚴重程度增加，與高血壓的相關性也隨之增大。

慢性腎病（chronic kidney disease，CKD）指由于腎臟器官損傷或不明原因導致的估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）過低（eGFR＜60 mL·min?1·1.73 m?2）持續超過3 個月。CKD 按嚴重程度可分為1～5期[6]，其患病率較高。根據美國疾病控制與預防中心的調查結果，美國成年人CKD 患病率約為15%，是嚴重威脅人類生命健康的常見疾病，也是引起全球關注的重要公共衛生問題。當CKD 發展到慢性腎衰終末期（end stage renal disease，ESRD）時，多數患者只能通過維持性血液透析（maintenance hemodialy?sis，MHD）治療來延續生命，其死亡率及并發癥明顯高于正常人群。研究[5,7]顯示，CKD 和慢性牙周炎有一些共同危險因素，如糖尿病、高血壓、年齡、吸煙等，同時二者也是高血壓等心血管疾病的危險因素之一。近年來大量研究表明，CKD和慢性牙周炎之間也可能存在相互影響。

1 慢性牙周炎和CKD的相關關系

1.1 流行病學調查證據

為了證明慢性牙周炎與CKD 的相關性，學者們做了大量研究。Kshirsagar等[8]對5 537名中年人進行橫斷面研究，結果顯示慢性牙周炎患者腎小球濾過功能降低程度是牙周健康者的2 倍，且降低程度與牙周炎的嚴重程度呈正相關，表明牙周病與CKD 具有相關性。Chang 等[9]對1 486 名患者進行縱向研究，在校正了年齡、性別、糖尿病、高血壓、吸煙等混雜因素后，發現牙周袋深度與CKD 的惡化有明顯的正相關關系。Grubbs 等[10]對761名男性進行隊列研究，發現重度牙周炎患者的CKD 患病率是牙周健康者的2.04 倍。以上研究結果均提示，慢性牙周炎患者CKD 的患病率增加。Deschamps?Lenhardt 等[11]進一步對慢性牙周炎和CKD 的相關關系進行Meta分析，結果表明二者存在相關性，OR 值為1.88（P＜0.001）；在僅分析重度牙周炎時，該相關關系增強，OR 值為2.39（CI為1.70～3.36；P＜0.001）。該結果尚不能說明是牙周炎影響了CKD 患病率還是CKD 影響了牙周炎的患病率，因此為了進一步分析慢性牙周炎對CKD 患病率的影響，該作者針對相關隊列研究結果進行Meta 分析，結果顯示，慢性牙周炎患者的CKD 患病率是非牙周炎患者的1.73 倍，該結果為證明慢性牙周炎是CKD 發病的潛在危險因素提供了較強的證據。

學者們對CKD 患者的牙周炎患病情況同樣做了相關研究。Altamimi 等[12]對60 名血液透析患者和60 名健康人進行檢查發現，血液透析患者的菌斑指數、探診出血、牙周袋深度以及牙周附著喪失程度均顯著高于健康組，提示血液透析患者的牙周狀況較正常人差。Iwasaki 等[13]對544 名女性進行研究發現，腎功能異常者慢性牙周炎患病率更高。Sharma 等[14]發現，CKD 患者的慢性牙周炎患病率和嚴重程度均顯著高于腎功能正常者。Ausavarungnirun 等[15]對126 名CKD 患者 進行 橫 斷面研究，結果發現，相比較輕的患者，重度CKD患者的中重度慢性牙周炎的患病率也更高，該結果提示CKD 的嚴重程度與慢性牙周炎的嚴重程度相關。Iwasaki 等[16]對388 名70 歲以上的日本老年人進行了為期4 年的隊列研究，發現CKD 患者的牙周附著喪失發展更快。以上研究均提示CKD 可能是牙周炎發展的危險因素，但研究證據尚不十分充足，還需要更多更高強度的研究來證明。

1.2 牙周治療對腎功能的影響

學者們進一步研究了牙周治療對腎功能的影響，其中大部分都是牙周基礎治療對腎功能影響的研究。Almeida 等[17]對26 名CKD 伴廣泛重度牙周炎患者進行牙周基礎治療，結果顯示，治療后3、6 個月eGFR 顯著增加，治療6 個月后eGFR 從34.6 mL·min?1·1.73 m?2增加到37.6 mL·min?1·1.73 m?2（P＜0.05），并且治療后6個月不對稱二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine，ADMA）水平顯著降低，而ADMA 是腎臟疾病進展的一個預測因子。Borgnakke[18]及Artese 等[19]的研究同樣顯示牙周基礎治療可以提高腎小球的濾過率，改善腎功能。de Souza等[20]對全身情況穩定的血液透析患者進行牙周基礎治療，發現牙周炎患者比非牙周炎患者有更高的死亡風險，但經過牙周治療后，腎功能的惡化程度明顯降低。Lee 等[21]對CKD 伴慢性牙周炎患者進行了長達12 年的回顧性研究，結果表明，進行牙周刮治或翻瓣治療者發生ESRD的風險顯著降低。Fang 等[22]對伴有廣泛性牙周炎的ESRD 患者進行隨機對照試驗，發現牙周基礎治療6 個月后患者的血清肌酐、C?反應蛋白（C?reactive protein，CRP）、白細胞介素（interleukin，IL）?6 水平顯著低于未經牙周治療組。以上研究均表明，通過牙周治療可以提高CKD 患者的eGFR，改善腎功能，降低ESRD 發生風險或死亡風險；但牙周治療能否成為CKD 的輔助治療目前證據不足，還需進一步研究證明。

2 慢性牙周炎和CKD相互影響的可能機制

慢性牙周炎可能通過以下機制對腎功能造成影響。1）牙周病原體對腎臟的損害。牙周病原體及其產物通過潰爛的牙周袋軟組織直接進入血循環，引起全身菌血癥，促進腎臟組織中的炎癥反應，并且對腎臟內皮細胞、腎小球毛細血管、腎基質的血管間細胞和腎小球造成直接或間接損害[23?24]。有研究[25]表明，腎功能損傷患者血清中牙齦卟啉單胞菌、齒垢密螺旋體、伴放線放線桿菌的IgG水平是腎功能正常者的1.6～1.8倍。2）牙周炎相關促炎因子對腎臟的損害。牙周炎可促進多種炎癥因子IL?1β、IL?6、IL?8、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF?α）釋放，使機體處于炎癥狀態，引起內皮功能損傷，炎癥細胞因子還可增加腎小球蛋白的通透性，促進成纖維細胞的增殖和成纖維化，導致腎臟瘢痕形成[26?27]。另外，牙周病原體及其產物可激活各種受體和信號通路，如Toll 樣受體（toll?like receptors，TLR）、核因子?κB（nuclear factor?kappa B，NF?κB）、環氧合酶1（cyclooxygenase 1，COX1）、環氧合酶2（cyclooxygenase 2，COX2）、補體受體（comple?ment receptor，CR）c5ar等，進而誘導各種促炎細胞因子、趨化因子、前列腺素等釋放進入腎微循環系統而影響腎臟的功能[28?30]。同時牙周炎引起的炎癥介質會通過肝臟激活和產生急性期蛋白來促進腎臟炎癥導致內皮細胞損傷和增加內皮細胞膜的通透性，改變腎小球的過濾能力，最終引起腎臟功能不全[15,31]。3）牙周炎導致的免疫反應對腎臟的損害。牙周炎時機體產生的活性氧，如超氧根離子、羥基離子、一氧化氮、過氧化氫、次氯酸等，可以通過改變中性粒細胞、淋巴細胞、巨噬細胞、自然殺傷細胞等的作用機制來促進腎臟炎癥，參與腎臟組織損傷[32?34]。4）牙周炎癥通過影響血壓、血糖進而影響腎功能。牙周炎癥可引起晚期糖化末端產物和胰島素抵抗增加，進而導致血糖控制不佳，同時牙周炎癥可以通過促進動脈粥樣硬化的發生進一步改變腎小球的過濾速率，誘發腎小球炎癥，破壞血管內皮細胞的完整性，導致腎臟功能損害[35?37]。

對于CKD 影響慢性牙周炎的可能機制也有學者進行了研究。Nunes等[38]認為，腎小球濾過率降低可導致血磷濃度增加，從而導致甲狀旁腺激素增加，激活破骨細胞，使骨組織被纖維組織取代，引起骨結構紊亂和骨代謝降低。另外，血清磷濃度增加時，機體會通過腎小管促進鈣的重吸收，同時增加腸對鈣的吸收，使鈣濃度增加，血清鈣和磷濃度升高可促進牙結石形成。除了血清鈣濃度的增加外，尿毒癥還會通過影響唾液尿素濃度或pH 值加重牙周菌群生態失調，增加牙周致病菌機會感染的易患性。CKD 患者機體中細胞炎癥因子（IL?6、CRP、TNF?α）水平升高，而這些炎癥因子也參與慢性牙周病的發生發展過程。CKD 患者口腔自我護理措施較差也是影響因素之一。CKD 和牙周炎均與糖尿病、高血壓有密切關系，二者可能通過高血壓以及高血糖而產生關聯[39]。

3 總結

現有研究表明，慢性牙周炎和CKD 間具有相關性，且相關性隨牙周炎的嚴重程度增加而增加，慢性牙周炎是CKD的潛在危險因素之一；但CKD是否也會促進牙周炎發生，還需更多的研究來證明。牙周治療可降低機體炎癥因子水平，改善內皮細胞的功能，促進腎臟微循環，改善eGFR和肌酐水平。然而，現有的多數研究均未比較牙周治療對CKD 患者腎功能的影響，因此尚缺乏足夠的證據證明牙周治療對CKD 患者有益，也無法確定牙周治療對哪種嚴重程度的CKD 患者最有益。對于這一問題，仍需大量設計嚴謹的隨機對照試驗進行進一步研究。

盡管目前對CKD 有了更多的認識，可對其進行更好的早期診斷及治療，但CKD 患者的治療仍然困難重重且費用昂貴，CKD 仍然是全球主要致死因素之一，對其危險因素進行治療和控制也顯得尤為重要。慢性牙周炎作為CKD 的一個新的便于控制的危險因素，治療相對簡單，費用較低，對其進行合理診治對CKD 患者及整個社會大有裨益。如果有確切的證據證明二者的關系，今后可考慮將牙周治療納入CKD患者的標準管理方案。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。