61 例原發(fā)性胃腸道惡性淋巴瘤的診斷和治療

張曉艷，李作安，劉利敏，李劍萍，陳平

1.南通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第四附屬醫(yī)院（鹽城市第一人民醫(yī)院）腫瘤內(nèi)科，江蘇鹽城 224003；2.南通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第四附屬醫(yī)院（鹽城市第一人民醫(yī)院）普通外科，江蘇鹽城 224003；3.南通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第四附屬醫(yī)院（鹽城市第一人民醫(yī)院）消化內(nèi)科，江蘇鹽城 224003

原發(fā)性胃腸道惡性淋巴瘤（primary gastrointestinal lymphoma，PGIL）是最常見的結(jié)外惡性淋巴瘤，約占結(jié)外淋巴瘤的5%～20%，臨床較少見，僅占胃腸道惡性腫瘤的1%～4%[1]。 胃腸道淋巴瘤病因目前不完全清楚，但某些因素， 如幽門螺桿菌感染、 免疫抑制、HIV 感染、Epstein-Barr（EB）病毒，炎癥性腸病等增加了該病的發(fā)病風(fēng)險。PGIL 可發(fā)生在任何消化道，其中最常見的部位是胃，占總數(shù)的60%～70%，其次是小腸和回盲部[2-3]。PGIL 病理類型繁多，臨床表現(xiàn)多樣，影像學(xué)診斷無特異性， 近年來胃腸道淋巴瘤在世界范圍內(nèi)呈逐年上升的趨勢， 常誤診為消化道惡性腫瘤而實施不必要的手術(shù)治療， 因此需要引起臨床醫(yī)生足夠重視。 該研究回顧2009 年1 月—2018 年12 月在鹽城市第一人民醫(yī)院收治的61 例PGIL 患者的臨床病例資料進(jìn)行分析， 旨在提高目前階段PGIL 的診治水平。 現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

所有患者具有完整的臨床資料， 包括血常規(guī)、生化、凝血、腫瘤指標(biāo)，心電圖、胸部X 線以及部分患者行胸、腹部CT 和內(nèi)鏡檢查的資料。 該組男性36 例，女性25 例，年齡23～91 歲，中位年齡63.3 歲。 腸道惡性淋巴瘤33 例，其中小腸13 例，回盲部6 例，結(jié)腸12 例，直腸2 例。 胃惡性淋巴瘤28 例，其中胃竇13 例，胃體10例，胃底5 例。 該研究經(jīng)過該院倫理委員會批準(zhǔn)，患者或家屬簽知情同意書。

1.2 臨床表現(xiàn)

入院時主要癥狀為腹痛者45 例（73.8%），或合并其他癥狀、體征依次為嘔血、黑便6 例（9.8%），納差、乏力4 例（6.6%），發(fā)熱3 例（4.9%），腹部包塊5 例（8.2%）和 體 重 下 降3 例 （4.9%）。 有 急 腹 癥 表 現(xiàn) 者7 例（11.5%），其中2 例腸穿孔，5 例腸梗阻。

1.3 檢查方法

61 例患者中，29 例（47.5%）術(shù)前進(jìn)行了內(nèi)鏡檢查，其中17 例行胃鏡檢查，12 例行結(jié)腸鏡檢查。 37 例（69.7%）腫瘤表現(xiàn)為隆起型，24 例（39.3%）為潰瘍型。43例（70.5%）行腹部CT 檢查。 術(shù)前有19 例（31.1%）明確診斷為PGIL； 另有11 例 （18.0%） 為結(jié)直腸癌，7 例（11.5%）為胃癌，5 例（8.2%）為克羅恩病，9 例（14.8%）腹、盆腔占位，其余以急腹癥手術(shù)探查。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn)與病理分期

PGIL 診斷需符合Dawson 標(biāo)準(zhǔn)[3]：①確診時無外周淋巴結(jié)腫大；②白細(xì)胞總數(shù)及分類計數(shù)正常；③病變局限在胃腸道；④淋巴結(jié)腫大局限于病變區(qū)域；⑤肝脾無腫瘤累及。 PGIL 分期參考Musshoff 的改良標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ期：局限于胃腸道的腫瘤，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；Ⅱ期：病理證實腫瘤轉(zhuǎn)移到周圍淋巴結(jié)；Ⅲ期：腫瘤轉(zhuǎn)移或侵犯周圍組織器官；Ⅳ期：腫瘤廣泛播散侵及一個以上結(jié)外器官，不論是否伴有淋巴結(jié)腫大。 患者手術(shù)前后的腫瘤標(biāo)本均由該院病理科進(jìn)行組織學(xué)和免疫組化檢測。

1.5 統(tǒng)計方法

采用SPSS 16.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。連續(xù)變量以中位數(shù)表示， 計數(shù)資料采用頻數(shù)和百分率（%）表示。 生存率分析采用壽命表法，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療情況

該組患者39 例（63.9%）行手術(shù)治療，其中行根治性腫瘤切除術(shù)36 例（右半結(jié)腸切除術(shù)13 例，小腸部分切除術(shù)9 例，根治性全胃切除術(shù)6 例，遠(yuǎn)端胃切除術(shù)4例，回盲部切除術(shù)3 例，直腸根治性切除術(shù)1 例）；姑息性手術(shù)者3 例。 該組未行手術(shù)者22 例（36.1%），為內(nèi)鏡或穿刺病理診斷明確后轉(zhuǎn)科行靜脈化療。 術(shù)后35 例患者進(jìn)行了6～8 個周期的CHOP（環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿+潑尼松）或R-CHOP（利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿+潑尼松） 方案化療，21 d 為1 個周期。另外4 例因全身情況差或放棄治療未行任何治療。 該組術(shù)后發(fā)生切口感染4 例，肺部感染3 例，腸瘺1 例，治療后均痊愈。 該組患者無圍手術(shù)期死亡，未發(fā)生消化道出血、穿孔、梗阻等并發(fā)癥。

2.2 病理結(jié)果和分期

該組61 例患者中，病理類型有55 例（90.2%）為B細(xì)胞淋巴瘤，包括42 例（68.9%）彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤 （diffuse large B cell lymphoma，DLBCL），10 例（16.4%） 胃黏膜相關(guān)性淋巴瘤（mucosa associated lymphoid tissue，MALT），2 例（3.3%）為漿母細(xì)胞性淋巴瘤，1 例（1.6%）為套細(xì)胞淋巴瘤。 有4 例（6.5%）為T 細(xì)胞淋巴瘤和2 例（3.3%）PGIL 患者未行細(xì)胞分類。Musshoff分期：Ⅰ期19 例（31.1%），Ⅱ期23 例（37.7%），Ⅲ期11例（18.0%），Ⅳ期8 例（13.1%）。

2.3 隨訪

對患者進(jìn)行隨訪，隨訪時間4～108 個月（隨訪截止2018 年12 月），中位隨訪時間62.5 個月。 其中57 例患者生存超過1 年，1 年生存率為93.4%；51 例患者生存超過3 年，3 年生存率為83.6%；44 例患者生存超過5年，5 年生存率為72.1%。 患者隨訪中，常見死因為腫瘤復(fù)發(fā)，腹腔廣泛轉(zhuǎn)移，肺、腦轉(zhuǎn)移，或合并其他惡性腫瘤。

3 討論

胃腸道是結(jié)外淋巴瘤最常見的發(fā)病部位， 約占結(jié)外淋巴瘤的5%～20%。 臨床少見，僅占胃腸道惡性腫瘤的1%～4%[1,3-4]。該研究提示，PGIL 主要表現(xiàn)為膨脹性生長，常伴有潰瘍，臨床表現(xiàn)無特異性，多以腹痛、消瘦、腹部包塊為主，部分患者可有急腹癥的表現(xiàn)，治療前明確診斷較困難。 因此，有反復(fù)腹痛，身體狀況逐漸變差、腹部腫塊進(jìn)行性增大、腸梗阻、消化道穿孔或出血者均應(yīng)想到該病的可能。

消化道造影、 內(nèi)鏡、CT、PET-CT 是診斷PGIL 的常規(guī)方法，但影像學(xué)檢查特異性較低。 確診PGIL 的金標(biāo)準(zhǔn)是病理診斷。 有學(xué)者研究[5]，內(nèi)鏡下PGIL 的活檢診斷率僅為50%。 該研究也僅有29 例（47.5%）患者術(shù)前進(jìn)行了內(nèi)鏡檢查，PGIL 的確診率為19 例（65.5%）。陳國棟等[6]對63 例PGL 患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示初次內(nèi)鏡活檢確診率為61.9%（39/63）， 與該研究結(jié)果相仿。 故對于懷疑為PGIL 的患者，在治療前行內(nèi)鏡下深層次、多點位活檢，并結(jié)合免疫組化檢測，有助于提高PGIL 的確診率[4]。 超聲內(nèi)鏡因其對胃隆起性病變的性質(zhì)和侵犯深度有較高的優(yōu)越性， 目前已逐漸用于診斷該病[7]。 腹部CT 有助于判斷周圍淋巴結(jié)和組織有無侵犯，因此CT 作為術(shù)前評估是必要的[7-8]。 該組PGIL 患者的腫瘤病理類型多為B 細(xì)胞來源，T 細(xì)胞來源較少見，與既往研究報道結(jié)果一致[9]。 DLBCL 是PGIL最常見的病理類型，該組患者DLBCL 占68.9%，而T 細(xì)胞來源淋巴瘤有4 例，僅占6.5%。

隨著藥物治療的進(jìn)步， 消化道淋巴瘤是對化療敏感的腫瘤，常規(guī)化療有效率達(dá)60%～80%，目前更趨向于化療而非手術(shù)治療。 有研究表明[4]，單純手術(shù)、單純化療和聯(lián)合治療（手術(shù)+化學(xué)治療）組DLBCL 患者生存時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[6]。 如果化療期間沒有出現(xiàn)大出血、穿孔等并發(fā)癥，手術(shù)則不應(yīng)成為第一選擇。 有研究認(rèn)為，常規(guī)外科手術(shù)不能帶來額外的生存獲益，因為器官切除后機體功能受損，術(shù)后并發(fā)癥增多，生活質(zhì)量下降。 僅在消化道出血、穿孔或梗阻等急腹癥時可考慮實施[10]。 而也有研究認(rèn)為[11]，擇期手術(shù)聯(lián)合化療可能給患者帶來更多的生存獲益， 因為淋巴瘤在黏膜下沿腸管長軸浸潤擴(kuò)散，腫瘤邊界不明顯，手術(shù)盡可能完整切除腫瘤并清掃區(qū)域淋巴結(jié)，十分必要和重要。 該研究中，治療前經(jīng)內(nèi)鏡+病理確診者20 例， 直接轉(zhuǎn)入腫瘤科給予全身靜脈化療，均預(yù)后良好。 結(jié)合文獻(xiàn)及該次研究結(jié)果， 外科治療對于PGIL 不僅局限于急腹癥的處理，更是PGIL 綜合治療的重要組成部分。 主要體現(xiàn)在：①外科手術(shù)可獲得更多腫瘤組織，有助于確診；②獲得精準(zhǔn)的腫瘤分期，有利于指導(dǎo)個體化抗腫瘤治療；③外科切除腫瘤，有利于減輕體內(nèi)腫瘤負(fù)荷，提高化療效果；④對于不接受化療或不耐受化療的患者， 外科手術(shù)是唯一能夠治愈該病的手段。

目前， 原發(fā)性消化道淋巴瘤首診主要由普外科和消化內(nèi)科收治，因此存在不同科室診療方案不同，缺乏溝通聯(lián)系，導(dǎo)致內(nèi)科醫(yī)生傾向于保守，外科醫(yī)生側(cè)重于手術(shù)，使患者錯失更好的治療方案，甚至造成不必要的損害。 因此，當(dāng)內(nèi)科醫(yī)師遇上外科醫(yī)師，選擇優(yōu)先化療還是手術(shù)為主， 應(yīng)根據(jù)患者具體情況， 遵循個體化原則，應(yīng)謹(jǐn)慎考慮以下幾個問題：①對于年齡較大、體質(zhì)差，不能耐受手術(shù)或不愿接受手術(shù)者，可優(yōu)先考慮mini R-CHOP 全身化療; ②對于PGIL 進(jìn)展過程中或化療期間出現(xiàn)的出血、穿孔或梗阻等急腹癥時，優(yōu)先考慮手術(shù)為主；③對于以腹部包塊為首發(fā)癥狀，且診斷不明、難于術(shù)前獲得病理診斷時，優(yōu)先考慮手術(shù)；④對于T 細(xì)胞來源的PGIL，評估認(rèn)為發(fā)生穿孔、出血風(fēng)險大時可考慮先手術(shù)后化療；⑤惡性淋巴瘤常為全身性疾病，無論是否手術(shù)，都應(yīng)當(dāng)接受全身化療。近期有文獻(xiàn)報道[12]，對于原發(fā)性大腸淋巴瘤手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)后化療較之單純化療患者可以獲得更好的長期生存率， 因此建議將手術(shù)作為標(biāo)準(zhǔn)治療的一部分。 同時術(shù)后化療可進(jìn)一步提高患者生存率[13]。

綜上所述， 原發(fā)性胃腸道惡性淋巴瘤無標(biāo)準(zhǔn)治療模式， 均強調(diào)多學(xué)科綜合治療。 鑒于該病自身的復(fù)雜性，手術(shù)、化療、放療或聯(lián)合治療作為現(xiàn)階段的主要方法，治療方法的選擇應(yīng)個體化。