阿瑞匹坦聯(lián)合地塞米松及多拉司瓊治療肺小細(xì)胞癌EP 方案化療致惡心嘔吐的效果

高 健 徐細(xì)明 陳嘉羽

武漢大學(xué)人民醫(yī)院腫瘤中心，湖北武漢 430060

目前，肺癌仍是世界上發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤。根據(jù)2018 年全球癌癥數(shù)據(jù)顯示，全球每年新發(fā)肺癌病例數(shù)為200 多萬，因肺癌導(dǎo)致的死亡人數(shù)則為170 多萬[1-2]。肺癌按照生物學(xué)特性可分為小細(xì)胞肺癌（SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），其中SCLC 約占肺癌的20%，主要治療手段仍是放化療，而含依托泊苷聯(lián)合順鉑的化療方案是治療SCLC 的主要方法[3-5]。化療引起的惡心嘔吐仍然是最令人困擾的副作用之一，其惡心嘔吐發(fā)生率可達(dá)70%～80%[6-8]。對(duì)于低度、中度致吐化療方案常規(guī)應(yīng)用5-羥色胺3（5-HT3）受體拮抗劑即可有良好的止吐效果，但對(duì)于含順鉑等的高致吐性化療方案，則常規(guī)應(yīng)用5-HT3 受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松、甲氧氯普胺等兩聯(lián)甚至三聯(lián)止吐方案，大部分患者可取得良好的止吐效果，但仍有部分患者經(jīng)過常規(guī)止吐處理后仍會(huì)出現(xiàn)突破性嘔吐或難治性嘔吐，從而使患者產(chǎn)生恐懼心理、拒絕后續(xù)化療。同時(shí)，持續(xù)嘔吐嚴(yán)重削弱機(jī)體自身的抵抗力。因此有效的止吐治療對(duì)化療必不可少。近年來神經(jīng)激肽-1（NK-1）受體拮抗劑阿瑞匹坦作為止吐藥物為預(yù)防和治療癌癥患者化療致惡心嘔吐提供了更有效、經(jīng)濟(jì)、多元化和安全的選擇[9]，從而在化療過程中減少或避免因惡心嘔吐引起的依從性差、療效不穩(wěn)定和對(duì)其他止吐劑不耐受等情況。本研究對(duì)武漢大學(xué)人民醫(yī)院腫瘤中心（以下簡(jiǎn)稱“我院”）初診為SCLC 患者資料進(jìn)行回顧性分析，用于評(píng)價(jià)阿瑞匹坦聯(lián)合或不聯(lián)合多拉司瓊、地塞米松對(duì)化療誘發(fā)惡心及嘔吐的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017 年12 月—2019 年12 月我院40 例初治且明確病理診斷的SCLC 患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法，將患者分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，每組各20 例。兩組年齡、性別、腫瘤分期、是否吸煙、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體力狀況（ECOG）評(píng)分及順鉑等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較[例（%）]

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①初診并接受EP 方案化療的SCLC患者。②年齡18～75 周歲，性別不限。③ECOG 評(píng)分0～2 分。④預(yù)計(jì)生存期＞3 個(gè)月。⑤主要器官功能于治療前7 d 內(nèi)符合下列標(biāo)準(zhǔn)，血常規(guī)檢查標(biāo)準(zhǔn)：血紅蛋白≥90 g/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥3.5×109/L 或中性粒細(xì)胞絕對(duì)值≥1.5×109/L，血小板≥80×109/L；生化檢查標(biāo)準(zhǔn)：總膽紅素≤1.5 倍正常值上限（ULN），丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶≤2.5 ULN，如伴肝轉(zhuǎn)移，則ALT 和AST≤5 ULN，血清肌酐≤1.5 ULN 或肌酐清除率≥60 mL/min；多普勒超聲評(píng)估：左室射血分?jǐn)?shù)≥正常值低限（50%）。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①患有腸梗阻、胃腸基礎(chǔ)疾病、腦轉(zhuǎn)移等可能誘發(fā)惡心嘔吐的并發(fā)癥且于治療前已有惡心嘔吐癥狀；②活動(dòng)性或未能控制的嚴(yán)重感染[≥不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）2 級(jí)感染]；③活動(dòng)性肝炎需接受抗病毒治療。

1.3 治療方法

依托泊苷注射液（齊魯制藥有限公司，規(guī)格5 mL∶0.1 g，批號(hào)：H37023183）；注射用順鉑（齊魯制藥有限公司，規(guī)格10 mg，批號(hào)：H37021358）；甲磺酸多拉司瓊注射液（遼寧海思科制藥有限公司，規(guī)格1 mL∶12.5 mg，批號(hào)：H20110067）；醋酸地塞米松片（浙江仙琚制藥有限公司，規(guī)格0.75 mg，批號(hào)：H33020822）；阿瑞吡坦膠囊（默沙東，規(guī)格80 mg 和125 mg，批號(hào)：J20160005）。所有患者均給予依托泊苷+順鉑的雙藥方案聯(lián)合化療，依托泊苷劑量：每天100 mg/m2，用法：連續(xù)輸注3 d；順鉑劑量：75 mg/m2，用法：分3 d 完成靜脈輸注。對(duì)照組：每天化療前30 min 靜脈滴注多拉司瓊37.5 mg，第1～4 天；口服地塞米松12 mg，第1 天，8 mg，第2～4 天[10-12]。實(shí)驗(yàn)組：每天化療前30 min 靜脈滴注多拉司瓊37.5 mg，第1～4 天；口服地塞米松12 mg，第1 天，8 mg，第2～4 天[10-12]；口服阿瑞吡坦125 mg，第1 天，80 mg，第2～3 天。

1.4 不良反應(yīng)

不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)美國(guó)癌癥研究所制訂的CTCAE 4.0[12-13]。觀察并記錄兩組患者化療期間及化療后出現(xiàn)的乏力、頭暈、呃逆、腹脹、便秘、腹瀉、皮疹、肝毒性、腎毒性等不良反應(yīng)。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察急性期惡心和嘔吐（化療后24 h 內(nèi)發(fā)生惡心和嘔吐）、延遲期惡心和嘔吐（化療后24～120 h 發(fā)生惡心和嘔吐）及整體期（化療后120 h 內(nèi)發(fā)生惡心和嘔吐）的完全緩解（CR）、部分緩解（PR）和無緩解（F）情況。惡心分度，0 度：無惡心；Ⅰ度：食欲不佳，不伴飲食習(xí)慣的改變；Ⅱ度：進(jìn)食量較前減少不伴明顯的體重降低、脫水或營(yíng)養(yǎng)不良；Ⅲ度：液體量或熱量不足，需管飼、全腸外營(yíng)養(yǎng)（TPN）或住院治療[14-15]。嘔吐程度，0 度：24 h 內(nèi)未出現(xiàn)嘔吐；Ⅰ度：24 h 內(nèi)出現(xiàn)嘔吐1～2 次（每次間隔5 min）；Ⅱ度：24 h 內(nèi)出現(xiàn)嘔吐3 次；Ⅲ度：24 h 內(nèi)出現(xiàn)嘔吐≥6 次，需管飼、TPN 或住院治療；Ⅳ度：出現(xiàn)危及生命的狀況，急需干預(yù)治療；Ⅴ度：死亡[16]。CR 被定義為惡心嘔吐為0 度，PR 被定義為惡心、嘔吐為Ⅱ度，F(xiàn) 被定義為惡心嘔吐為Ⅱ度及以上[17-18]。總有效率（RR）=（CR 例數(shù)+PR 例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分率表示，采用Pearson χ2檢驗(yàn)，以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者急性期惡心控制效果比較

兩組急性期惡心控制總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者急性期惡心控制效果比較[例（%）]

2.2 兩組患者延遲期惡心控制效果比較

兩組延遲期惡心控制總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者延遲期惡心控制效果比較[例（%）]

2.3 兩組患者整體期惡心控制效果比較

兩組整體期惡心控制總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見表4。

表4 兩組患者整體期惡心控制效果比較[例（%）]

2.4 兩組患者急性期嘔吐控制效果比較

兩組急性期嘔吐控制總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見表5。

表5 兩組患者急性期嘔吐控制效果比較[例（%）]

2.5 兩組患者延遲期嘔吐控制效果比較

實(shí)驗(yàn)組延遲期嘔吐控制總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表6。

“共生”的表現(xiàn)往往呈現(xiàn)兩種極端。一種極端是，父母沒有自我價(jià)值感，將自己的價(jià)值依附在孩子身上。就像案例里的婆婆，一輩子自食其力，老了有相依相伴的老伴兒，還能支持孩子首付，打理家務(wù)更是讓親朋好友稱贊……這一生自己活得多么有價(jià)值呀，卻因?yàn)閮鹤記]有支持她“改造”他們的家，就自我評(píng)價(jià)失敗了。

表6 兩組患者延遲期嘔吐控制效果比較[例（%）]

2.6 兩組患者整體期嘔吐控制效果比較

兩組整體期嘔吐控制總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見表7。

表7 兩組患者整體期嘔吐控制效果比較[例（%）]

2.7 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

兩組常見不良反應(yīng)均為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，無Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)組腹脹8 例（40%），便秘5 例（25%），乏力4 例（20%），頭暈4 例（20%）；對(duì)照組腹脹5 例（25%），便秘4 例（20%），乏力2 例（10%），頭暈2 例（10%）。

3 討論

依托泊苷聯(lián)合順鉑仍是目前治療SCLC 的主要化療方案。在所有化療引起的不良反應(yīng)中，化療致惡心嘔吐是最常見的不良反應(yīng)。按照化療致惡心嘔吐程度，可分為高、中、低和輕微4 個(gè)致吐風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，其惡心嘔吐發(fā)生率分別為＞90%、30%～90%、10%～＜30%及＜10%[19]。順鉑類屬于高致吐化療藥物，在臨床廣泛應(yīng)用于肺癌、頭頸癌、胃癌等癌種。但其胃腸道不良反應(yīng)明顯，患者使用后可能會(huì)因嚴(yán)重的消化道反應(yīng)無法完成化療，影響患者的療效及預(yù)后，嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量[20]。既往常規(guī)應(yīng)用5-HT3 受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松、甲氧氯普胺同時(shí)使用，但仍有部分患者會(huì)出現(xiàn)突破性嘔吐或難治性嘔吐。而隨著NK-1 受體拮抗劑的出現(xiàn)，NK-1 受體拮抗劑、地塞米松和5-HT3 受體拮抗劑的三聯(lián)止吐方案成為預(yù)防高致吐化療藥引起的急性和延遲性嘔吐。因此，目前美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）治療指南推薦，高致吐化療方案的標(biāo)準(zhǔn)止吐治療方案為NK-1 受體拮抗劑聯(lián)合5-HT3 受體拮抗劑、糖皮質(zhì)激素的三聯(lián)止吐方案[21]。本研究主要針對(duì)化療引起的急性及遲發(fā)性嘔吐反應(yīng)進(jìn)行相關(guān)藥物療效的回顧性研究。

化療致惡心嘔吐目前機(jī)制尚不十分清楚，有研究認(rèn)為，其通過外周通路和中樞通路發(fā)生作用[22]，因此需要不同的方法來處理。外周通路于化療開始后24 h內(nèi)激活，主要是引起化療相關(guān)的急性嘔吐。其原理是化療藥物直接作用于胃腸黏膜或通過血液循環(huán)作用于腸嗜鉻細(xì)胞并使嗜鉻細(xì)胞釋放神經(jīng)遞質(zhì)，作用于腹腔迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)末梢相關(guān)受體，投射到孤束核。中樞通路于化療的第1 個(gè)24 h 后啟動(dòng)，投射到最后區(qū)，主要與延遲性嘔吐相關(guān)。孤束核及最后區(qū)被稱為迷走背核復(fù)合體，迷走背核復(fù)合體中存在著許多與嘔吐相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)受體，包括NK-1 受體、5-HT3 受體、多巴胺2 受體，其分別與P 物質(zhì)、5-HT3、多巴胺結(jié)合。其中，P 物質(zhì)主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的孤束核以及胃腸道中，與嘔吐、抑郁、疼痛和哮喘等多種炎癥免疫反應(yīng)相關(guān)，NK-1 受體拮抗劑則是通過與大腦中的NK-1 受體高選擇性結(jié)合，拮抗P 物質(zhì)來發(fā)揮功效[22-23]。

在急性化療致惡心嘔吐中，5-HT3 被認(rèn)為是引起嘔吐的主要物質(zhì)。而中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中均存在5-HT3 受體，5-HT3 受體拮抗劑與5-HT3 受體結(jié)合后,可阻斷嘔吐中樞的傳入沖動(dòng)，抑制嘔吐[24]。其對(duì)急性化療致惡心嘔吐的CR 可由5-HT3 受體拮抗劑和地塞米松控制[25-26]。相反，在延遲性化療致惡心嘔吐中，P 物質(zhì)和NK-1 受體系統(tǒng)對(duì)于嘔吐的影響超過5-HT3 系統(tǒng)[27]。有研究表明，對(duì)于預(yù)防高度致吐風(fēng)險(xiǎn)化療的延遲期化療致惡心嘔吐，不使用阿瑞吡坦的雙藥止吐治療效果并不令人滿意[28-29]。阿瑞匹坦作為NK-1受體拮抗劑，其在預(yù)防延遲化療致惡心嘔吐中的療效已經(jīng)在很多研究中被證實(shí)。如日本就有研究證實(shí)，在5-HT3 受體拮抗劑、糖皮質(zhì)激素基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用阿瑞匹坦對(duì)控制延遲性嘔吐的CR 率達(dá)到80%[30]。Kitazaki 等[31]研究顯示，在接受以順鉑或卡鉑為基礎(chǔ)的化療方案的肺癌患者中，給予含有阿瑞匹坦、帕洛諾司瓊、地塞米松的三聯(lián)止吐方案處理后，可明顯提高患者化療后急性及延遲性惡心嘔吐的緩解率，完全有效率可達(dá)86%。

此外，延遲期化療致惡心嘔吐發(fā)生率較急性期發(fā)生率高，未經(jīng)歷急性期化療致惡心嘔吐的患者常會(huì)經(jīng)歷延遲期[32-33]，延遲期化療致惡心嘔吐對(duì)患者的生活質(zhì)量影響更大[32]，因此有效預(yù)防延遲期化療致惡心嘔吐可使化療患者受益，改善患者的生活質(zhì)量。

綜上，阿瑞匹坦聯(lián)合5-HT3 受體拮抗劑、地塞米松在預(yù)防EP 方案化療所致的致惡心嘔吐效果較僅使用5-HT3 受體拮抗劑、地塞米松效果顯著，特別是對(duì)于預(yù)防順鉑所致的遲發(fā)性嘔吐更為明顯，且藥物相關(guān)不良反應(yīng)輕微，患者耐受性好，為高致吐性化療方案止吐治療提供了更有效的選擇。