精準診療減少口腔惡性腫瘤誤診誤治
——訪中南大學湘雅口腔醫院院長唐瞻貴教授

文圖/ 《中國醫藥導報》主筆 潘 鋒

中國抗癌協會口腔頜面腫瘤整合醫學專業委員會成立大會2020 年11 月13 日在廣州舉行，通過無記名投票全體委員選舉產生了第一屆專業委員會，上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院郭偉教授當選首任主任委員，中南大學湘雅口腔醫院院長唐瞻貴教授等當選為副主任委員。唐瞻貴教授在接受采訪時說，頭頸部惡性腫瘤是世界第六大最常見腫瘤，其中口腔、口咽癌發生率為1.5%～8.1%，口腔惡性腫瘤不僅嚴重影響患者生活質量，而且直接威脅患者健康和生命安全。有研究顯示口腔疣狀癌（OVC）首次臨床診斷符合率僅為35%，常被誤診為其他口腔疾病，造成治療時機延誤和病程進展，因此探索口腔惡性腫瘤精準治療新路徑對于減少誤診誤治，提高早期診斷率、患者生存率和生活質量具有十分重要的意義。

OVC 具有獨特生物學特征

唐瞻貴教授首先介紹說，目前全球口腔惡性腫瘤年新發病病例約50 萬，死亡超過25 萬例，我國口腔惡性腫瘤年新發病人數約1.2萬，死亡5000 例左右。口腔頜面部惡性腫瘤以鱗癌居多，OVC是鱗癌的一種疣狀變異型，1948 年Ackerman 首次將OVC 從口腔鱗狀細胞癌（OSCC）中劃分出來，此后OVC 逐步得到口腔病理學和口腔頜面外科學界的關注。一般認為OVC 呈疣狀、乳頭狀外觀，主要發生于下唇、舌、頰、牙齦和口底等口腔黏膜，是一種好發于中老年人、分化程度高、較少轉移且預后良好的腫瘤，OVC 具有典型的 “推進緣”結構即癌上皮向深面組織浸潤生長幾乎呈同一水平。但臨床中也發現少部分OVC 具有侵襲性，因此同一光鏡“推進緣”結構下OVC可以表現出不同的生物學特征，如有的OVC 具有比低分化鱗癌更為惡性的臨床生物學特征，經多次治療后仍然復發，難以根治；有的OVC 早期出現淋巴結轉移；有的OVC 臨床表現類似牙周炎等，常不易被發現，易被誤診誤治。

唐瞻貴教授主持畢業典禮

唐瞻貴教授強調，OVC 發病原因不明，是一種具有獨特組織學改變和生物學行為特征，有別于OSCC 的口腔惡性腫瘤且治療和預后與OSCC 不盡相同。研究發現，OVC 首次臨床診斷符合率僅為35%，常常被誤診誤治，因此正確的OVC 臨床分型對于指導臨床制定有針對性的治療方案十分重要。

唐瞻貴教授介紹，湘雅口腔醫院團隊從1992 年起開始對OVC進行了長達近30 年的臨床和基礎研究，是國際國內這一領域研究最深入最系統最領先的機構之一，特別是在國際上首次提出的OVC 三種臨床分型顯著地降低了OVC 誤診率，提高了治療精準度。

研究人員發現光鏡下相同或相似“推進緣”結構的OVC 有外生型、浸潤性和囊腫型3 種不同臨床類型及超微結構學特征。外生型OVC 一般發生在頰黏膜、唇及舌黏膜等口腔淺表黏膜，生長緩慢，表現為外生腫塊，一般不發生淋巴結轉移，預后較好，易于診斷。浸潤型OVC 主要發生在上頜骨或下頜骨，表現為頜骨破壞、牙槽骨吸收、牙齒松動等，大量的白色干澀豆渣樣角化物從牙周裂隙、“牙周袋”或腫瘤的“瘺道”排除，部分病例可發生頸淋巴結轉移，預后差。囊腫型OVC 也主要發生在上頜骨和下頜骨，其早期臨床表現具有牙源性囊腫樣臨床癥狀和體征，但隨著骨質破壞、病變形成、出現病理性裂隙、牙齒松動、拔牙后創口不愈等，從瘺口、裂隙會有大量白色干澀豆渣樣角化物排出。囊腫型OVC 病程較長，后期生長迅速。

唐瞻貴教授介紹，在總結OVC 病因學、形態學、基因組學、蛋白質組學、表觀遺傳學等方面研究成果的基礎上，湘雅口腔醫院牽頭組織全國專家制定并于2018 年發布了《口腔疣狀癌臨床診治專家共識》，專家共識旨在減少OVC 誤診誤治，提高早期診斷率、患者生存率和生活質量，專家共識包括OVC 病因、臨床表現和分型、病理、診斷、鑒別診斷、治療及隨訪等內容。

專家共識建議，OVC 診斷包括臨床和病理兩個方面，OVC 最終診斷需要依靠組織病理學檢查。OVC 要與其他口腔疾病進行鑒別診斷，外生型OVC 要與疣狀增生、鱗狀細胞乳頭狀瘤、慢性白念菌病鑒別診斷；囊腫型OVC 要與牙源性角化囊腫、成釉細胞瘤鑒別診斷；浸潤型OVC 要與侵襲性牙周炎、慢性頜骨骨髓炎等鑒別診斷。

專家共識認為，OVC 治療有一定特殊性，治療方法以手術為主，配合放療、化療、冷凍治療和二氧化碳激光治療，不同分型的OVC 具有各自的生物學特征和臨床預后，因此應根據分型采取有針對性的個性化診療方案。手術治療是外生型OVC 的首選治療，對于外生型OVC 而言其外科手術邊界達到高分化鱗癌的外科邊界就已經足夠；囊腫型、浸潤型OVC 主要發生于上頜骨、下頜骨，外科手術切除范圍不應保守，有時手術切除要比低分化鱗癌的外科邊緣還要寬；對于病變組織不易切除干凈的OVC 和復發OVC 可配合化療。

構建OVC 基因表達譜

唐瞻貴教授說，與OSCC 對比研究發現OVC 存在多個基因表達差異，這也印證了OVC 是一種具有獨立生物學特征且不同于OSCC 的口腔惡性腫瘤。已有研究表明CK、CD44v6、Ki67、P53 等 基 因與OVC 的發生發展及預后密切相關，但由于檢測技術的局限和獲取的基因信息量有限，此前的研究還不能解釋OVC 的發病機制。為解答OVC 發生發展過程中究竟存在多少個基因結構和功能異常，以及它們之間的內在聯系等問題，必須采用高通量高純度檢測技術，而芯片技術是實現這一目標的重要手段之一。基因芯片具有強大的基因檢測功能，通過芯片技術一次可對數萬個基因進行高通量篩選。

唐瞻貴教授介紹，在國家自然科學基金的支持下湘雅口腔醫院開展了“口腔疣狀癌臨床分型的分子機制研究”，該研究旨在構建OVC、OSCC 與相應癌旁及正?？谇火つそM織全基因表達譜，發現新的可能起作用的抑癌基因，應用現代生物信息學技術在OVC 組織中篩選出發揮關鍵作用的基因或基因群，并對挑選出的部分有意義的基因進行驗證，最終篩選出決定OVC 主要生物行為的基因，進而闡明OVC 發生機制。同時篩選與OVC 相關的重要候選分子靶點并進行驗證，為建立具有自主知識產權的OVC 診斷用基因芯片奠定基礎，為更好指導臨床開展OVC 診斷和基因治療提供有力證據。

唐瞻貴教授解釋說，以往研究中采用的基因芯片通量較低，準確性不高，盡管初步研究發現OVC基因表達與口腔正常黏膜存在一些差異表達基因，但仍需進一步開展更加全面的差異基因表達譜分析。人類全基因組寡核甘酸芯片技術是目前最先進的芯片檢測技術，利用這一技術可實現高通量、高重復性、高靈敏度對目標疾病差異表達基因的篩選和研究。

研究人員研究采用人類全基因組寡核甘酸芯片及miRNA 芯片，比較了OVC、OSCC 與相應癌旁及正?？谇火つど掀さ牟町惐磉_基因譜和miRNA 差異，發現了差異表達基因譜及miRNA。差異基因表達分析結果顯示，OVC 與OSCC 差異表達基因有167 個，其中表達上調108 個，下調59 個；OVC 與OSCC 與各自相應正常黏膜比較，共同表達改變的基因39個，其中表達上調22 個，下調17 個；在39 個共同表達基因中OVC 與OSCC 表達差異基因有8 個。研究中的芯片雜交結果符合質控要求，驗證結果與基因芯片結果基本一致。

唐瞻貴教授表示，OVC 分子分型研究成功構建了OVC、OSCC各組全基因表達譜并進行了對比研究，對篩選出的差異基因進行了進一步驗證。經過生物信息學分析在不同臨床類型OVC 組織中篩選出了起關鍵作用的基因或基因群，并經組織芯片等驗證后進行了部分基因克隆，研制出了具有自主知識產權的可用于OVC 發病分子機制研究和診斷的基因芯片，上述成果為揭示OVC 發生機制、提供臨床早期檢測和治療靶標奠定了基礎，有望用于指導臨床OVC 早診早治。

闡明惡性高熱遺傳學基礎

唐瞻貴教授說，惡性高熱是一種不同于普通發熱，發病率較低但死亡率很高的獨立性疾病，是口腔頜面外科和小兒外科死亡率較高的一種疾病，其病因、發病學分子遺傳機理尚未被闡明，現有研究發現惡性高熱是一種常染色體非完全性顯性遺傳及表達變異疾病，常由麻醉誘發，與個體特征有關，與環境無關。國內外多項研究發現與惡性高熱有關的基因突變都發生在位于RYR1 上的3 個易變部位之一，由于RYR1 基因異常改變而導致鈣離子通道功能異常進而引起一系列代謝異常，臨床出現持續性高熱和抽搐等癥狀，RYR1 基因突變是惡性高熱發生的遺傳學基礎。長期以來我國對惡性高熱雖有零星個案報道但缺乏系統性研究，檢測中國惡性高熱患者RYR1 突變基因并與國際上已經發現的RYR1 突變基因相比較，有助闡明中國人群惡性高熱遺傳學理論基礎。

唐瞻貴教授介紹說，目前診斷惡性高熱主要依靠臨床表現、離體骨骼肌對咖啡因和氟烷的收縮反應，惡性高熱突變基因檢測可作為診斷惡性高熱易感者的依據，特別是有助于排除惡性高熱高危因素，也是未來簡單無創診斷技術的發展方向。湘雅口腔醫院自1992 年首次發現惡性高熱病例后，在國內率先開展了對惡性高熱的較為系統深入的診療和遺傳學研究，通過與國內多家醫院合作在惡性高熱的發病原因、診斷和救治等方面總結了一套行之有效的方法。研究人員對臨床診斷的一例惡性高熱病人進行了RYR1 基因外顯子測序，檢測了該患者RYR1 基因突變的頻率和位點并與一般發熱患者和正常人進行了對照，與國外數據庫進行了對比。通過研究發現了新的中國人種惡性高熱突變位點，為揭示中國人惡性高熱分子機制開辟了嶄新的領域，為惡性高熱基因診斷和精準治療奠定了堅實的理論基礎。

2019 年8 月9 日至11 日，由湘雅口腔醫院承辦的“惡性高熱臨床診治專家共識研討會”在長沙舉行，會議聚焦惡性高熱臨床診治重要科學問題，旨在探討并完善惡性高熱發病機制、鑒別診斷和處置流程。與會專家結合各自專業學科知識和豐富的臨床經驗，圍繞惡性高熱病因、發病機制、臨床表現、鑒別診斷及治療等進行了充分討論，對專家共識核心內容展開了嚴謹論證并提出針對性意見和建議，與會專家對唐瞻貴教授及其團隊在惡性高熱臨床診治與科學研究領域形成的系統理論和研究成果給予充分肯定。

科研創新不止步

唐瞻貴教授介紹，中南大學湘雅口腔醫院是中南大學的第四所附屬醫院，也是湖南省唯一的省級三級口腔?？漆t院。湘雅口腔醫學院與百年湘雅一脈相承，其前身為原湖南醫科大學1986 年成立的口腔醫學系，2013 年中南大學湘雅口腔醫院成立。秉承“教學是基礎，醫療是保障，科研是靈魂”的戰略思維，湘雅口腔醫院近年來在加強學科建設、科研成果產出、加快人才培養等方面取得多項成果，形成了層次完整專業齊全的人才培養體系，學科整體水平顯著提高，2011 年湘雅口腔醫院頜面外科獲評“原衛生部臨床重點建設?？啤?，躋身全國12 強行列。

唐瞻貴教授介紹，湘雅口腔醫院團隊在國際上首次建立了大蒜干預口腔癌變模型，在原湖南省衛生廳中醫藥科研基金和長沙市科技攻關項目的支持下，開展了“大蒜對口腔癌變影響的系統研究”。在國內首次制備出大蒜素復方軟膏并對其治療復發性口腔潰瘍的藥物療效及其機制進行了臨床研究，積極推廣大蒜素在口腔疾病治療中的應用。在口腔腫瘤術后缺損修復方面研究人員積極推廣個體化游離皮瓣移植修復技術，提出采用多種類型的游離（骨）肌皮瓣對口腔腫瘤切除后遺留的大塊組織缺損進行功能性修復重建。使用前臂皮瓣、股前外側皮瓣為基礎，上臂外側、小腿外前側、腓骨肌皮瓣、腹直肌、背闊肌皮瓣等多種游離皮瓣，個體化為口腔腫瘤術后患者設計治療方案，在保證最大范圍腫瘤切除的同時，進一步提升和恢復了患者術后容貌美觀與生理功能，顯著改善了患者生存質量。

研究人員借鑒國內外多種頜骨囊腫治療方案，在湖南省積極推動頜骨囊腫微創治療新技術應用，率先推廣使用減小創傷，保護牙齒及頜骨器官的改良頜骨囊腫開窗引流術。與傳統開窗引流術相比，改良后的開窗引流術不需埋置引流管或塞治器，簡化了治療流程，極大地提高了此類疾病的治療效果。通過廣泛開展功能性頸淋巴結清掃術有效保護了頸部器官組織，提高了患者的生存質量。醫護人員以美容為原則設計了腮腺腫瘤手術術式，將手術切口從“耳屏前切口”改良為“耳屏切口”，在保持清楚暴露手術野的同時將手術切口盡量隱蔽，提高了術后美觀效果。

唐瞻貴教授說，近年來湘雅口腔醫院積極踐行社會責任，服務“健康中國2030”。針對韶山地區口腔疾病、糖尿病等高發、治療率低、患者自我監控能力差、診療水平不足等問題，開展了“韶山地區口腔疾病早期診療技術推廣與應用”項目，這一工作旨在構建口腔常見疾病和糖尿病的預防與快速檢測，以及建立口腔常見疾病診療規范和遠程醫療科技成果惠民長效機制，降低口腔疾病和糖尿病高危人群發病率，提高居民健康保障水平。湘雅口腔醫院作為民政部“微笑列車” 湖南省牽頭與技術指導單位，積極推動唇腭裂的綜合序列治療。湘雅口腔醫院已與湖南省多個地州市及全國部分省市的口腔醫院或綜合醫院口腔科，建立了定點指導、合作、雙向轉診關系，積極將優質醫療資源下沉到基層，輻射到全國。

唐瞻貴教授最后介紹說，王松靈教授是我國口腔醫學界唯一的中國科學院院士，2020 年11 月22 日湖南省院士專家（口腔頜面再生王松靈院士）工作站正式落戶中南大學湘雅口腔醫院，院士專家工作站將有力地促進湖南省口腔醫學學科在重大科研項目開展，高層次人才培養，科技創新與成果轉化等方面的深度融合，全面提升中南大學口腔醫學學科綜合實力，帶動“十四五”湖南省口腔醫療衛生事業全面創新發展。