非小細胞肺癌腦膜轉移的精準診療及相關預后因素

路楚凡 周亞竹 田盼盼 綜述 梅風君 審校

肺癌是中國發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占85%，是引起腦轉移包括腦實質及腦膜轉移（leptomeningeal metastases，LM）最常見的實體瘤。約3%～10%的晚期NSCLC 會出現(xiàn)LM，EGFR 突變者發(fā)生率更高[1]。多數(shù)LM 表現(xiàn)為頭痛、頸強直及顱神經(jīng)受損癥征。70%～80%的NSCLC-LM 同時合并腦實質轉移[2]，臨床癥征及影像學不典型，易漏診，導致治療不及時，疾病進展。因此，臨床出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）受損癥征時需行腰椎穿刺術明確有無LM。LM 預后極差，積極治療僅將生存期從6～8 周延長至3～11 個月，約15%的患者可長期生存1年以上[3]。篩選具有積極預后因素的LM 患者，并制定針對性方案可使部分人群受益。本文主要針對NSCLC-LM 精準診療及相關預后因素進行綜述。

1 診斷

中國LM 專家共識診斷標準：1）具有1 個或多個典型LM 癥征；2）有惡性腫瘤病史或神經(jīng)系統(tǒng)癥征出現(xiàn)后發(fā)現(xiàn)腫瘤；3）具有1 個或多個輔助檢查發(fā)現(xiàn)，如顱壓升高，腦脊液蛋白升高、糖降低，影像學示腦膜強化，腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）存在循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）；4）確診實驗：CSF 細胞學找到癌細胞或CSF 腫瘤標志物陽性；5）排除其他診斷。確診LM 需同時滿足上述5 項條件，如確診實驗陰性，僅需滿足其余4 項建議診斷為可能的LM[4]。

1.1 腦脊液

1.1.1 腦脊液細胞學 CSF 細胞學檢出癌細胞是LM 診斷的金標準，具有高特異性（100%）、低靈敏度（約50%）。腫瘤惡性程度越高、送檢次數(shù)越多、留取量越大，陽性率越高。首次送檢陽性率為40%～50%，連續(xù)2 次可達80%～90%，3 次及以上不能提高檢出率[5]，部分多次送檢仍不能確診。

1.1.2 CSF 腫瘤標志物 研究表明[6]，LM 患者的細胞角蛋白19 片段21-1、癌胚抗原在CSF 中濃度遠高于血液，如血和CSF 中均為陽性，其陽性及陰性預測值可達100%，對于CSF 細胞學陰性者具有一定提示意義。

1.1.3 CSF 基因檢測 少數(shù)NSCLC 患者以LM 癥狀首次就診，組織病理獲取困難。因此，液態(tài)活檢及二代測序為近年來熱點。外周血是最常見的液態(tài)活檢樣本，但血腦屏障（blood brain barrier，BBB）存在使血漿難以檢測到腦膜轉移灶釋放的DNA。CSF ctDNA 在診斷方面優(yōu)于CSF 細胞學，敏感度更高（70%以上），準確反映顱內基因組情況，成為CSF 細胞學陰性時的補充診斷方法[7]。有研究[8]通過CSF ctDNA 檢測到CSF 細胞學陰性者的腦膜轉移灶；即使是確診患者，多次檢測得到的CSF 細胞學檢出率仍遠低于ctDNA檢出率。另外，通過CSF ctDNA 指導用藥也是LM治療方向之一，還可監(jiān)測豐度評估療效，其變化常早于癥征及影像學。

1.2 影像學檢查

僅12%～34% 的LM 通過CSF 細胞學陽性確診[9]，當原發(fā)腫瘤明確，CNS 癥征典型，而CSF 細胞學陰性者可行影像學檢查。癌細胞浸潤軟腦膜導致的病變信號與鄰近CSF 一致，因此CT 及磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）平掃難以發(fā)現(xiàn)LM，而增強MRI 對腦實質及腦膜病灶較敏感。典型腦轉移瘤MRI 可見T1 中低、T2 中高信號腫塊，周圍水腫，增強有明顯強化，而LM 常不表現(xiàn)為占位效應，多為大腦半球、顱神經(jīng)等部位的線樣或結節(jié)樣強化，增強T1 及FLAIR 序列明顯[10]。

1.3 腦膜活檢

當CSF 細胞學無法診斷，增強MRI 不典型時可行腦膜活檢，但創(chuàng)傷性大，極少應用于臨床。

2 治療

LM 發(fā)病率低，大樣本研究少，缺乏針對性的治療指南，需根據(jù)病理類型、基因檢測、身體狀況、既往治療史等綜合評估，制定個體化方案。

2.1 鞘內注射化療

鞘內注射化療（intrathecal injection，ITC）為LM相較腦實質轉移的特殊治療手段，因為LM 時癌細胞可在CSF 中流動遍布CNS。ITC 可使藥物避開BBB 直接進入CSF，小劑量即達有效濃度，避免全身化療的不良反應，屬局部治療，常與靶向治療等聯(lián)合應用。ITC 可有效緩解癥狀，促進CSF 細胞學轉陰，但不影響總生存期，如僅行ITC 治療，其中位生存期為7.5 個月，臨床反應率約75%[11]。有研究[12]認為經(jīng)典鞘內注射甲氨蝶呤對血液系統(tǒng)腫瘤LM 效果好，但對NSCLC-LM 僅中度敏感；而培美曲塞等更敏感的藥物對晚期多線治療后的NSCLC-LM 效果更好，且神經(jīng)毒性反應較輕。

2.2 手術

腦實質轉移時顱內轉移瘤≤3 個可手術切除。LM 常見于下述情況：1）植入側腦室化療泵方便給藥；2）腦室腹腔分流術緩解顱高壓癥狀。側腦室化療泵可避免反復ITC 引起穿刺點藥物過于密集、過程痛苦等負面效應，還可保證藥物均衡分布在CSF 中，可頻次更多，每次更小劑量，降低神經(jīng)毒性，但癥狀性梗阻性腦積水為禁忌。腦積水引起顱高壓時，CSF 循環(huán)通路受阻，可行腦室腹腔分流術降顱壓、緩解癥狀，但可能導致轉移性腹膜癌[13]。

2.3 靶向治療

亞洲人群約50% NSCLC 存在EGFR 突變，更易出現(xiàn)腦轉移，L858R 突變者發(fā)生LM 風險較高[14]，對該類人群應用EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（EGFRtyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKIs）可有效控制原發(fā)及轉移瘤，接受EGFR-TKIs 治療者較未接受者生存期延長，可作為EGFR突變的NSCLC-LM 首選治療。對于該類藥物的種類選擇、用藥順序及最佳劑量尚存爭議。

CSF 中EGFR-TKIs 濃度會影響預后，不同EGFR-TKIs 透過BBB 能力不同。厄洛替尼和吉非替尼為第一代EGFR-TKIs，對EGFR 突變的NSCLC 療效佳，厄洛替尼更易透過BBB，CSF 細胞學轉陰率更高，一般給藥劑量為150 mg/d。有研究嘗試增大劑量提高CSF 藥物濃度，結果不能延長患者生存期，反而增加不良反應，不建議大劑量應用；埃克替尼對NSCLC-LM 也有一定療效，不良反應發(fā)生率相對較低。第二代EGFR-TKIs 阿法替尼在臨床試驗中顯示出較第一代的優(yōu)越性[15]。

盡管EGFR-TKIs 初始效果好，但通常治療約1年會發(fā)生耐藥，最常見的機制為T790M 突變。由于LM 多發(fā)生在NSCLC 終末期，患者多為獲得性的第一、二代EGFR-TKIs 耐藥，即使顱外發(fā)生T790M 的二次突變，顱內常因第一、二代藥物BBB 透過率低，保持與原發(fā)肺組織EGFR 敏感突變較高的一致性[16]，即血EGFR 突變多為陰性，但CSF 仍為陽性。有研究[17]提示，這可能是BBB 的存在使腦膜轉移灶釋放的ctDNA 片段較難入血，且外周血中大量正常組織來源的游離DNA 使ctDNA 占比縮小，因此可對CSF再次基因檢測更換第三代EGFR-TKIs，如奧希替尼延長生存時間，其能有效透過BBB，可作為EGFR 突變NSCLC 的一線治療及第一、二代EGFR-TKIs 治療后疾病進展的二線治療，首選劑量為80 mg/d。有研究[18]認為，當劑量增加至160 mg/d 對癥狀較嚴重的NSCLC-LM 療效更為顯著，客觀緩解率為41%，中位總生存期為11 個月，中位無進展生存期為8.6 個月，不良反應會相對增加，但是可控。

約5% 的NSCLC-LM 為ALK 突變。第一代克唑替尼是一種針對性的酪氨酸激酶抑制劑，單用療效較差，需聯(lián)合放療或ITC 等。第二代阿來替尼、布加替尼及第三代勞拉替尼更易透過BBB，可作為首選或第一代失敗后應用。有研究[19]顯示，勞拉替尼的顱內客觀應答率可達73%[20]。對于存在KRAS、MET 等不常見突變的NSCLC 采用靶向治療具有一定療效，但合并LM 時不能完全確定。

2.4 放療

放療可以改善癥征，緩解疼痛；縮小顱內病灶；解除CSF 循環(huán)通路梗阻；增敏CSF 中靶向藥物濃度，但可能會導致一過性腦水腫，故應用前需控制顱壓。對于腦實質轉移的NSCLC 患者，放療常是首選手段；LM 一般應全腦全脊髓放療，但必要性尚未統(tǒng)一，因為隨著CSF 流動，即使全腦放療也無法完全清除病灶，對總生存期的影響尚需研究[21]。

2.5 全身化療

傳統(tǒng)化療藥物透過BBB 較為困難，CSF 濃度低，效果一般。無基因突變的LM 在體質允許時選用原發(fā)腫瘤敏感的藥物，控制原發(fā)及轉移灶，對整體有益，屬首選方案，常與其他方法聯(lián)用。一線藥物為培美曲塞，雖然CSF 檢測到的培美曲塞濃度較低，但腦轉移瘤者仍可受益[22]。研究表明[23]，未發(fā)生腦轉移的NSCLC患者應用培美曲塞較其他方案發(fā)生腦轉移的概率低，而發(fā)生腦轉移的NSCLC 患者應用培美曲塞較未應用者生存期延長。另外，替莫唑胺耐受性好，但相對治療價值小。

2.6 抗血管生成藥物

貝伐珠單抗、恩度及安羅替尼對腦實質轉移及LM 具有一定作用，但顱內出血是相對禁忌。研究表明[24]，貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼的CSF 滲透率大于單用厄洛替尼，但耐藥后能否聯(lián)合其他化療或更換高級別靶向藥物尚需探索。

2.7 免疫治療

程序性細胞死亡受體1（programmed cell death receptor 1，PD-1）/程序性細胞死亡配體1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）抑制劑是NSCLC 的二線治療，但針對LM 療效尚未統(tǒng)一。對于CSF 中的PD-1，PD-L1 是否表達及表達程度能否作為治療依據(jù)，可能成為未來的研究方向。

2.8 對癥姑息治療

對無法耐受綜合治療的患者可給予對癥治療，目的在于緩解癥狀，減輕痛苦。包括脫水降顱壓、減輕水腫、止痛、抗癲癇、防止血栓形成和康復鍛煉等。

3 預后因素分析

影響LM 預后因素眾多，包括年齡、基因突變情況、卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分、臨床癥征、CSF 參數(shù)及治療方法等，各研究結果存在差異，亟需多中心、大數(shù)據(jù)臨床研究證實。

有研究[25]認為，年齡是影響預后的因素之一，年齡＜55 歲的患者生存期更長。非吸煙、腺癌、存在EGFR 突變者更易發(fā)生LM。NSCLC 與LM 同時確診是較好的預后因素，LM 同時合并腦實質轉移預后較差。

KPS＞70 分的患者更易耐受全身化療、放療等，是獨立的有利的預后因素[26]。有研究[27]認為無神經(jīng)功能障礙是預后良好的指標。NSCLC-LM 患者腦脊液常規(guī)可出現(xiàn)白細胞增多、蛋白升高、糖降低等非特異表現(xiàn)，提示預后不良，但多數(shù)研究認為差異無統(tǒng)計學意義[28]。影像學陽性對預后的影響尚需研究，有研究[29]提出，MRI 陰性者預后未必優(yōu)于MRI 陽性者。

關于治療方法的預后尚無共識。有研究[11]認為，ITC 是針對LM 的有效方法，未行ITC 是預后不良因素；EGFR 突變的患者應用EGFR-TKIs 治療預后較好。部分研究指出行全腦放療可延長生存期，但會加重骨髓抑制及神經(jīng)系統(tǒng)缺損。全身化療被部分學者認為是LM 預后良好的因素之一，患者接受培美曲塞化療后不僅治療LM，且控制顱外病灶[22]；但由于化療藥物在CSF 中濃度有限，也可能無改善。抗血管生成藥研究較少，有研究[27]表明貝伐珠單抗可緩解癥狀。另外，單一治療、聯(lián)合治療及對癥治療預后存在差異，聯(lián)合應用EGFR-TKIs、放療及ITC 預后明顯優(yōu)于單一治療手段[30]。

總之，目前關于LM 的預后因素尚無定論，各研究結論不盡相同，但可以實驗性篩選具有普遍認可積極預后因素的人群精準治療，如對預后相對較好（KPS 評分高、神經(jīng)功能缺損少、全身腫瘤負荷小）的LM 患者給予ITC 聯(lián)合靶向治療、全身化療等，對存在預后不良因素（KPS 評分低、神經(jīng)功能缺損嚴重、腫瘤廣泛）的患者給予姑息治療。

4 結語與展望

近年來，隨著檢查技術和治療手段的不斷進步，LM 的發(fā)病率及檢出率逐漸提高，為開展前瞻性、多中心研究提供可能。CSF 作為液態(tài)活檢標本進行ctDNA 檢測是近年新開展的診斷方法，并可指導治療方向。在精準醫(yī)療背景下，臨床上要求不斷探究療效好、不良反應小的治療手段，以及制定規(guī)范個體化的治療方案，從而改善患者預后。