中醫藥防治類風濕關節炎的作用機制研究進展

歐慧萍，吳趨薈，沈 梟，柳玉佳，林 輝，范伏元*

（1.湖南中醫藥高等專科學校，湖南 株洲 412012；2.湖南中醫藥大學，長沙 410208；3.湖南中醫藥大學第一附屬醫院，長沙 410007）

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis,RA）是一種慢性進行性自身免疫性疾病，以關節慢性炎癥為特征，伴有滑膜增生，炎癥細胞浸潤滑膜組織，在缺乏適當治療的情況下最終可導致進行性骨和軟骨破壞[1]。類風濕關節炎全球平均患病率為0.5%～1.0%[2]，我國的發病率為0.42%[3-5]。本病易反復發作，致殘率高，預后差，治療周期長，給患者家庭和社會帶來沉重的負擔，是嚴重危害人類身心健康的第一大結締組織病。目前臨床上對本病的治療策略主要是化學藥物，如非甾體抗炎藥、抗風濕病藥物、糖皮質激素和生物制劑，但其價格昂貴、療效欠佳且伴有嚴重不良反應。中醫藥治療本病具有療效確切、低毒副作用等特點，且可通過多靶點、多環節、多途徑防治類風濕關節炎。現將近年中醫藥通過調節細胞增殖、凋亡、自噬、細胞免疫防治類風濕關節炎的作用機制研究綜述如下，以期為中藥治療類風濕關節炎提供參考。

1 病因病機認識

中醫將類風濕關節炎歸屬為“痹證”“尪痹”等。歷代醫家認為類風濕關節炎乃內外相合為病，內因為“正虛”，外因為“邪侵”，夾雜痰濕、瘀血而呈病變，如《醫學原理》云：“痹癥雖因風寒濕三氣而成，未有不由正氣虧敗所致，始則客于筋脈皮肉筋骨，久而不已，入于五藏則死矣”[6]。《仁齋直指方論》亦云：“痹，多由體虛之人，腠理空疏，為風寒濕三氣所侵，不能隨時驅散，流注經絡，久而為痹者是也”[7]。正虛是痹證發病的內在因素，其中“正虛”主要包括氣血不足、肝腎兩虛、元精內虛等。《醫學入門》指出氣血虛是痹證發病之因，“痹屬風寒濕三氣侵入而成，然外邪非氣血虛則不入”[8]。《醫述》記載：“痛痹一證，肝腎為病，筋脈失于榮養，虛火乘于經絡，紅腫疼痛”[9]，《證治匯補》云：“由元精內虛，而三氣所襲，不能隨時祛散，流注經絡，久而成痹”[10]，表明肝腎不足、元精內虛為痹證病因，邪氣內侵是痹證發生的必要條件，主要為外感六淫，日久兼夾痰濕、瘀血。正如楊士瀛云：“痹病蓋因風寒濕三氣，客于經絡，為病不一……所以然者，有新久輕重之分，有濕痰死血之異”[7]。

2 作用機制研究

類風濕關節炎是由正氣不足，邪氣外侵所致，因而治療過程中尤其重視扶助正氣，扶正暢達氣血以抗病邪。中藥可以通過多組分、多途徑發揮防治類風濕關節炎的作用。中藥含有多糖、苷類、生物堿類、有機酸類、揮發油等具有免疫活性物質，可對機體的免疫功能產生增強或抑制作用[11]。據報道，治療類風濕關節炎的中藥主要包括生物堿、黃酮、萜類、苯丙素等，其藥理作用與止痛、改善炎癥、調節免疫功能、保護軟骨、減少血管翳形成、抑制滑膜增生等有關[12]。此外，中藥單體和復方等可通過作用于免疫細胞、炎癥因子發揮治療作用[13]。柳玉佳等[14]報道顯示，中藥復方通痹顆粒既能減輕膠原性關節炎大鼠踝關節關節炎癥指數和關節腫脹度，又能降低大鼠血清DKK1、β-catenin水平，提示通痹顆粒可能通過調節Wnt/β-catenin 信號通路改善膠原性關節炎大鼠的關節炎癥。張妍妍等[15]研究中藥單體伸筋草對類風濕性關節炎大鼠踝關節滑膜組織的影響，發現伸筋草成劑量依賴性降低滑膜組織ICAM-1、MMP-3 的水平以及OPG、RANKL 蛋白的表達和RANKL/OPG 比值，證實伸筋草可通過調控OPG/RANKL/RANK 信號通路恢復成骨細胞-破骨細胞的動態平衡，減少類風濕關節炎大鼠踝關節的損傷。王革新等[16]研究表明，中藥制劑化瘀通痹方聯合西藥干預活動期類風濕關節炎，可降低血清TNF-α、IL-1β、CRP 水平，削弱活動期類風濕關節炎炎癥反應水平而減輕關節損傷，達到增效減毒的作用。

2.1 中醫藥抑制類風濕關節炎細胞增殖 細胞增殖在類風濕關節炎的病理生理過程中起著至關重要作用，可作為重要靶點。研究證實，成纖維細胞樣滑膜細胞（fibroblast-like synoviocytes,FLSs）在本病的發病機制中起著重要作用[12]，FLSs 是滑膜增生性血管膜組織的重要組成部分，也是類風濕關節炎滑膜增生和侵襲的主要效應細胞[17]。大量中藥復方及其單體對關節炎滑膜增生有較好的抑制作用，其分子機制主要與抑制滑膜細胞的增殖有關。目前研究發現，許多抗類風濕關節炎中藥通過抑制細胞增殖的多個環節而達到治療目的。趙俊云等[18]報道，丹皮酚可通過降低Ki-67表達，抑制人類風濕關節炎滑膜成纖維細胞株（RAFLS）MH7A 增殖治療類風濕關節炎，且抑制率與劑量和作用時長呈正相關。李麗萍等[19]研究表明，白芍總苷可通過下調β 抑制蛋白2 的表達及調節Wnt 信號通路的活化，抑制關節滑膜細胞增殖，發揮保護關節滑膜的功能。鄭洋洋等[20]研究發現，紅景天苷可通過下調Wnt/β-catenin 信號通路中β-catenin、MMP-7 和Cyclin-D1 表達水平，抑制TNF-α 誘導的人RA-FLS 的增殖，控制類風濕關節炎。

2.2 中醫藥誘導類風濕關節炎細胞凋亡 細胞凋亡與類風濕關節炎的發生發展關系密切。在細胞凋亡的整個過程中，細胞膜結構完整，不溢出內容物，不釋放細胞因子，持續時間短，所以基本不會引起周圍炎癥反應。然而，當這種細胞程序體內發生異常調節時，可誘發許多嚴重疾病，如腫瘤、心血管疾病、自身免疫性疾病等[21]。正常滑膜成纖維細胞主要分布于滑膜襯里層，分泌適當的滑膜液，減少骨摩擦，減少關節損傷，保證關節活動的正常進行。類風濕關節炎的特點是滑膜組織過度增生、翳形成、軟骨糜爛，而FLS過度增生、凋亡不足被普遍認為是類風濕關節炎的病理基礎[22]。左瑞庭等[23]研究證明，胡桃醌可通過調節Akt 磷酸化來調控p21 表達，進而調節RA-FLSs 凋亡過程，防治類風濕關節炎。李佳鈺等[24]研究發現，當歸拈痛湯可通過調控佐劑性關節炎大鼠滑膜組織內、外在凋亡途徑相關因子Fas，FADD，Bax，Bcl-2，Caspase-3 表達，促進滑膜細胞凋亡，有效減輕佐劑性關節炎大鼠關節腫脹情況，改善滑膜組織異常增生。王慧蓮等[25]研究發現，漢黃芩素呈現劑量依賴性增加ROS/p38MAPK 信號通路中ROS 水平，激活p38MAPK，并降低細胞線粒體膜電位，進而介導RAFLSs 細胞凋亡的過程，從而治療類風濕關節炎。

2.3 中醫藥促進類風濕關節炎細胞自噬 自噬是維持細胞內環境穩定的一種重要過程，且在免疫系統細胞內穩態中起著關鍵作用。通過整合核心細胞過程，如清除廢物、獲取能量和生物合成前體，在免疫系統的發育和功能中發揮關鍵作用。在免疫系統中，自噬通過清除細胞內病原體和傳遞抗原以供呈遞和免疫識別來參與宿主保護。近年來報道，可以通過多途徑參與自身免疫反應，持續介導類風濕關節炎的進展[26]。最新發現，類風濕關節炎在缺氧微環境可誘導RA-FLSs自噬水平升高，從而增強局部免疫反應，促進本病發展[27]。中藥可通過多途徑、多維度調節自噬相關蛋白的表達，進而延緩軟骨破壞，改善類風濕關節炎病情。馬武開等[28]研究證實，苗藥金烏健骨方總提物使類風濕關節炎患者3 代滑膜細胞胞漿中自噬小體和自噬溶酶體明顯增多，下調自噬相關基因Beclin-1、LC3 的表達，上調Bcl-2 的表達水平，可減輕滑膜增生，緩解關節腫脹、疼痛甚至變形，改善類風濕關節炎病情。吳亞蘭[29]研究顯示，程氏蠲痹湯加減方可通過提高RAFLS 中Beclin1、LC3B mRNA 及蛋白表達水平增強細胞自噬水平，減輕關節的破壞。鄒玉明[30]研究證明，苦參堿衍生物呈濃度依賴性下調RA-FLSs 中細胞自噬的p62 的表達水平，上調Beclin-1、LC3 的表達，而自噬抑制劑CQ 能抑制RA-FLSs 中的細胞自噬，緩解類風濕關節炎。

2.4 中醫藥調節類風濕關節炎細胞免疫功能 研究證實，類風濕關節炎的慢性炎癥狀態與先天和適應性免疫細胞有關。已發現多種免疫細胞相互調節形成復雜的網絡參與類風濕關節炎的發生、發展[31]。研究報道，T、B 淋巴細胞和巨噬細胞等免疫效應細胞的活化和缺陷凋亡在自身免疫性疾病的發病機制中發揮關鍵作用[32]。T 細胞也是許多炎癥和自身免疫性疾病的主要驅動因素[33]。類風濕關節炎中T 淋巴細胞功能障礙的最重要的改變是T 細胞的持續激活，這導致了一種異常的增殖狀態，也刺激了關節滑膜組織中成纖維細胞的增殖。B 細胞作為效應細胞和免疫調節細胞參與系統自身免疫的誘導和維持。滑膜組織是B 細胞積累、增殖、漿細胞分化和自身抗體產生的活躍部位。B 細胞和B 細胞效應機制被認為是類風濕關節炎滑膜炎的中心成分，通過產生局部自身抗體、破骨細胞生成/破骨細胞激活和免疫復合物介導炎癥反應[34]。Ozlem Pala 等[35]報道，類風濕關節炎的炎癥浸潤包括T 淋巴細胞、B 淋巴細胞、單核細胞和樹突狀細胞。中藥具有免疫調節的功能，適用于多種免疫系統紊亂的疾病。唐夢詩等[36]發現，人參皂苷CK 可通過調節T、B 細胞的增殖、分化及T、B 細胞相互作用發揮免疫調節作用抗類風濕關節炎。呂邵娃等[37]研究證實，類葉牡丹提取物通過降低碳粒廓清指數K和吞噬系數a，抑制單核巨噬細胞的吞噬功能、DNFB 誘導的KM 小鼠遲發型超敏反應，降低綿羊紅細胞所致實驗小鼠溶血素抗體生成的含量，抑制佐劑性關節炎大鼠非特異性免疫、細胞免疫和體液免疫，治療類風濕關節炎。

3 結語

類風濕關節炎發病機制復雜，目前仍未完全明確，西醫治療本病缺乏有效的藥物，中藥具有多靶點、多環節、多途徑、不良反應小、療效確切等獨特優勢，在防治類風濕關節炎中有極大潛力和優勢，其可通過干預與類風濕關節炎發生發展密切相關的細胞增殖、凋亡、自噬、細胞免疫等方面來改善炎癥、調節免疫、抑制滑膜增生、保護軟骨、減少血管翳形成，緩解關節腫脹、疼痛甚至變形，發揮保護關節滑膜的功能，延緩類風濕關節炎病情。