絕經后骨質疏松癥發病機制研究進展

雷欣東 于慧 龍瓊 李俊威 戴冰

湖南中醫藥大學第一附屬醫院，湖南 長沙 410007

絕經后骨質疏松癥(postmenopausal osteoporosis，PMOP)是老年女性絕經期以后常見的一種疾病。該病由婦女絕經后卵巢衰退引起體內雌激素顯著下降，從而導致骨代謝紊亂，使骨量減少，骨密度值下降，最終引發的一種代謝性疾病[1]。然而，隨著對該病研究的逐漸深入，研究者認識到雌激素水平的改變并非該病發生、發展的唯一因素，如氧化應激、腸道菌群失調、鐵過載等同樣在PMOP的發生發展中占據了重要地位。鑒于此，本文從多個角度對絕經后骨質疏松癥的發病機制研究進展進行闡述。

1 雌激素的調控因素

雌激素是一種由芳香化酶催化激素合成的類固醇類激素，主要以雌酮、雌二醇、雌三醇等形式存在[2]。在女性絕經期前，雌激素的主要來源為卵巢與胎盤，腎上腺也可少量分泌。絕經后由于卵巢功能衰退，卵巢分泌的雌激素水平減少，轉而由體內的部分非性腺組織如脂肪間充質細胞、骨細胞等產生，并在局部發生作用[3-4]。雌激素受體主要包括雌激素α受體和雌激素β受體兩種，其中，α受體主要分布在如乳房、子宮等性器官，而β受體則在皮膚、骨、腦、肺等組織中均有表達[5]。女性絕經期后雌激素水平下降是目前公認的絕經后骨質疏松癥最重要的發病機制之一。

雌激素對破骨細胞的活性有直接調控作用[2]。在多種信號因子的作用下，骨髓中的前體細胞融合成多核細胞并最終活化為破骨細胞。它們通過骨吸收功能參與骨代謝平衡，以維持骨骼的完整性和穩態。這些信號因子中，RANK/RANKL/OPG軸具有重要地位，RANKL可通過與存在于破骨細胞前體細胞膜表面的RANK結合，激活一系列下游信號因子，誘導破骨細胞前體細胞向破骨細胞分化[6]。雌激素不但可以抑制成骨細胞、T細胞及B細胞分泌RANKL，還可以增加RANKL的競爭性受體骨保護素(OPG)的水平[7]。雌激素還可抑制其他促破骨細胞增殖分化因子如白介素1、白介素6等，從而間接影響破骨細胞的分化。此外，雌激素缺乏所導致的骨丟失與T細胞也有聯系，T細胞可以增加骨微環境中TNF-α的含量，TNF-α可通過促進RANKL的表達，間接調節破骨細胞的生成，引起骨質流失[8]。

2 氧化應激與炎癥反應

氧化應激(oxidative stress，OS)是指由于體內氧化和抗氧化失衡引起的中性粒細胞炎癥浸潤，使蛋白酶分泌增加，大量氧化中間產物產生，從而引起組織損傷。OS是體內氧自由基的一種負面影響，也是衰老和疾病的重要因素[9]。

有研究認為，雌激素可通過充當抗氧化劑保護骨組織，抵抗OS[10]。此外，也有研究者提出對PMOP發病機制的認識已不能僅局限于“以雌激素為中心”，OS在PMOP發病中的作用機制同樣值得關注。婦女絕經期后，一方面，體內的氧化物質如活性氧(reactiveoxygen species，ROS)、丙二醛、過氧化氫等生成增加[11]；另一方面，體內抗氧化物質(如部分維生素以及葉酸等) 和抗氧化酶如超氧化物歧化酶等活性顯著降低[12]，導致細胞氧化還原的平衡被打破。過量的ROS堆積會損傷細胞膜及細胞核中的脂質、蛋白質和DNA等物質，抑制成骨細胞的活性，導致成骨細胞和骨細胞的凋亡增多，骨吸收/骨形成失衡，骨密度降低，增加骨折的風險[13-14]。

研究表明，抗氧化劑對絕經后骨質疏松癥有較好的治療效果[15]。牛尿素B(LrB)是從中藥血竭中分離的一種活性成分，具有抗炎、抗氧化應激等作用，Liu等[16]發現，LrB可以通過減低破骨細胞分化過程中，由RANKL誘導的細胞內ROS水平的增高，抑制破骨細胞的生成。Li等[17]在體外實驗發現肉桂酸B-1可通過抑制細胞內ROS的產生來有效抑制RANKL誘導的破骨細胞分化，并在體內實驗驗證了其改善去卵巢導致的PMOP的效果。綜上所述，PMOP的發病機制與絕經后女性體內抗氧化能力減退，從而導致ROS生成增加影響骨代謝，造成了骨質流失。

3 腸道菌群與絕經后骨質疏松癥

近年來的研究表明，腸道菌群經由多種途徑影響骨代謝[18]。腸道菌群是人體必不可少的部分，其數量是人類細胞數的數10倍，可通過多種方式與宿主相互作用，影響宿主組織(如骨組織)的發育和穩態[19-20]。研究發現，絕經后雌激素缺乏，會影響腸上皮屏障的完整性[21]。由腸上皮細胞組成的腸上皮屏障是對人體內部和外部環境的重要屏障。它可以通過適應機制限制細菌的生長，減少機體與細菌的直接接觸，并防止細菌進入黏膜下組織引發過度炎癥[22]。一方面，腸上皮屏障的破壞會導致機體對腸道菌群的免疫耐受能力下降；另一方面，該屏障的損傷會引起細菌移位和機體的炎癥反應，使包括比例失調和定位轉移兩種情況的腸道菌群失調[23]。腸道菌群可以通過抑制機體局部或全身的炎癥反應和增強腸上皮屏障功能來防止骨質流失，也可通過影響機體的代謝來調節骨代謝[24-25]。腸道菌群可通過酵解食物中的碳水化合物等生成短鏈脂肪酸，它能誘導類胰島素一號生長因子(insulin-like growth factors -1，IGF-1)的產生并增加骨量[26]。此外，腸道菌群還可以通過增強腸道對營養物質的攝取，從而改善機體營養狀況的方式來影響骨代謝[27]。為了探究PMOP的發生發展與哪些菌種有關，Wen等[28]采用手術去勢法建立PMOP小鼠模型，飼養70 d后用16 S rRNA方法對比模型與正常小鼠糞便中腸道菌群差異，發現PMOP小鼠中纖毛蟲和乳桿菌、擬桿菌的數量顯著增加，厚壁菌與擬桿菌比率顯著上升，艾克曼菌也明顯減少，與正常小鼠菌落數差異顯著。

為了使免疫系統充分發揮功能，人體必須能夠區分宿主體內正常存在的分子與外來微生物[29]。而腸道菌群的來源為體外環境，因此可能在腸道局部或全身引發免疫反應。因此，上述菌種的增多或減少可能導致與骨代謝相關的許多細胞因子，例如TNF-α等隨之改變[30]。為了支持這些認識，Sjogren等[31]建立無菌小鼠模型，發現這些小鼠促炎性細胞因子TNF-α和IL-6的表達均有所降低。已知TNF-α可刺激RANKL信號通路，可能促進骨質流失，抑制間充質干細胞向成骨細胞分化，從而抑制骨形成能力?？梢?，腸道菌群與骨質疏松的發生發展密切相關。

4 鐵過載與絕經后骨質疏松癥

細胞中非蛋白絡合鐵、鐵蛋白及超氧陰離子形成了一個大的平衡體系，該體系中各部分保持相對的濃度，以維持細胞的正常功能。其中，非蛋白絡合鐵具有自由鐵的性質，與疾病的關系最為密切，是引發自由基反映的初始物質[32]。當血液中的非蛋白絡合鐵蓄積過多，導致鐵過載，過量的自由鐵將廣泛沉積于人體各種器官和組織，對其功能造成影響。近年來，大量實驗數據均提示絕經后婦女的鐵過載狀態是PMOP的一個獨立危險因素[33]。

對經期婦女而言，內源性鐵的主要排泄方式為失血，但在絕經后鐵不再因失血而流失，使其更多的在體內蓄積[34]。除此之外，雌激素對鐵代謝的調控因素可能也與絕經后鐵蓄積現象有關。臨床與實驗數據均表明，雌激素可通過抑制鐵調素合成、維持鐵運蛋白完整性等多方面調控細胞內鐵的代謝[35]。鐵調素是由肝臟合成分泌的鐵負性調節激素，也是鐵穩態的關鍵調節劑[36]?？梢姡^經后雌激素水平降低是鐵過載的高風險因素之一。

而鐵過載誘導的骨質流失機制可能與氧化應激有關[37]。鐵蓄積過程中會產生大量的ROS，從而導致成骨細胞的凋亡[38]。Tian等[39]研究發現鐵過載誘導的成骨細胞壞死與ROS的產生關系密切，采用抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸(NAC)可通過PIPK1/PIPK3/MLKL途徑有效抑制鐵過載引起的細胞壞死。Wang等[40]提取刪除了鐵輸出鐵蛋白(FPN)的小鼠的破骨細胞前體細胞及成熟破骨細胞，發現FPN的缺失會導致破骨細胞前體細胞中的細胞鐵水平輕度升高，從而使小鼠的破骨細胞生成增加，降低骨量；同時，在體外機制研究發現細胞內鐵的升高可促進巨噬細胞增殖并增強破骨細胞分化的兩個關鍵轉錄因子：NFATc1和PGC-1b 的表達。值得一提的是，僅僅在沒有雌激素的情況下，鐵才能影響骨量，且雌激素對鐵誘導骨量減少的抑制作用主要與骨形成有關[41]。綜上所述，絕經后鐵過載是PMOP的重要危險因素之一。

5 展望

經過多年的研究，對絕經后骨質疏松發病機制的認識已經不再僅是孤立的“雌激素—骨代謝紊亂—骨質流失”。目前看來，PMOP的發病與絕經后雌激素缺乏誘導的氧化應激、腸道菌群、鐵過載等多系統、多因素共同參與有關。鈣劑、雌激素補充治療、抗骨質疏松藥物等治療手段不再是臨床治療的唯一選擇，益生菌、抗氧化劑、鐵調素等潛在藥物均在動物實驗、臨床試驗中得到較為理想的治療效果。絕經后骨質疏松癥作為一種和年齡相關疾病，具有病程長的特點，在該病發生發展的漫長過程中，針對其多系統共同參與的復雜發病機制，多靶點、多系統聯合用藥，一方面可降低單一藥物長期應用的藥物耐受，另一方面取得更好的臨床效果，必將會是臨床治療PMOP的新思路。

總之，對絕經后骨質疏松癥發病機制的研究隨著分支學科的發展逐漸完善深入。至今為止，仍有較多科學問題尚待回答，比如鐵過載導致骨質流失的具體分子機制，病理過程中各致病因素之間關聯的分子機制等。相信更多深入的研究將會逐漸剖析絕經后骨質疏松癥發病的具體機制，解答上述問題，從而為該病的治療提供更加充分的理論基礎。