經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術后肝性腦病研究進展

楊 凱，張學賢，趙 衛(wèi)，王 飛，陸 孜，馮超凡，熊 峰

經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）已在臨床上大規(guī)模開展，對治療肝硬化門靜脈高壓所致并發(fā)癥效果顯著，但術后往往發(fā)生并發(fā)癥，其中肝功能損傷和門體分流所致腦功能生化紊亂引起的神經(jīng)心理綜合征肝性腦病（HE）最為兇險并呈多發(fā)［1-2］。Vozzo等［3］報道對566例患者TIPS術后30 d再次入院原因進行分析，發(fā)現(xiàn)近50%患者因HE再入院。因此明確HE發(fā)生發(fā)展、術前相關危險因素以及治療方式，顯得尤為重要。本文就此進行綜述。

1 TIPS術后HE發(fā)生機制

TIPS術后HE發(fā)病機制尚未完全闡明。目前有許多學說予以解釋，認為它是各個方面因素共同作用的結果［4］。目前可以明確，TIPS術后HE發(fā)生與氨代謝相關。結腸內(nèi)黏膜酶和腸腔內(nèi)菌落促進蛋白質分解，生成氨經(jīng)重吸收進入門靜脈，正常情況下這些氨通過血液循環(huán)到達肝細胞，氨在肝細胞內(nèi)通過尿素循環(huán)代謝為尿素排出體外。TIPS術后門體分流道建立，使來自門靜脈的高血氨血液直接進入體循環(huán)，部分進入肝細胞，但肝灌注減少，肝細胞受到損傷。血氨濃度過高，氨可通過血腦屏障，為了維持血腦屏障，氨在星形膠質細胞內(nèi)轉化為谷氨酰胺，谷氨酰胺濃度增加使星形膠質細胞破壞，功能發(fā)生障礙。谷氨酰胺又起滲透作用，增加腦容量。氨也是導致興奮性神經(jīng)傳遞減少的多種神經(jīng)毒性物質之一［5-6］。

2 HE分型和分級

目前臨床上HE分型仍參考1998年第11屆世界胃腸病大會推薦的HE分類標準。TIPS術后HE為C型［7］，定義為肝硬化相關HE，伴門靜脈高壓或門體循環(huán)分流［8］。HE分級仍采用West-Haven分級標準，目前在原0～4級基礎上，將認知功能正常而神經(jīng)心理學或生理學異常的輕微型HE（MHE）納入其中。MHE和0級、1級HE統(tǒng)稱為隱匿性HE（CHE），2～4級HE稱為顯性HE（OHE）［9］。

3 HE危險因素

TIPS術后HE高發(fā)且預后較差。國內(nèi)外許多研究均通過分析TIPS術前危險因素嚴格把控手術指征，以期減少術后HE發(fā)生。多項研究表明TIPS術前患者年齡、HE病史、肝功能評分、終末期肝病模型（MELD）評分以及支架類型（覆膜支架/裸支架）、自發(fā)性分流、支架直徑等，均為術后HE發(fā)生的危險因素［10-12］。一項納入30項研究的meta分析發(fā)現(xiàn)，單因素、多因素分析眾多研究中顯著性變量分別有18、14個，其中最有力的3個預測因子是年齡、術前HE和Child-Pugh評分［13］。近期一些研究也報道了新的相關危險因素。

3.1 穿刺點選擇

理論上，門靜脈左支血液來自脾靜脈，血氨較低，右支則相反，為富血氨血。門靜脈左支靶向穿刺分流主要來自脾靜脈血，減少來自腸道的高血氨血流，可能會減少HE發(fā)生。Luo等［14］報道對1 244例患者分組對比分析建立門靜脈左支和門靜脈右支通路，結果表明TIPS術中對肝內(nèi)門靜脈左支靶向穿刺可降低術后HE風險。一項回顧性分析將171例患者按照不同穿刺點分為肝內(nèi)門靜脈分叉處（A組）、門靜脈右支（B組）、門靜脈左支（C組），結果顯示3組間生存率差異均無統(tǒng)計學意義，但C組術后HE發(fā)病率均較A、B組低［15］，提示TIPS術中選擇門靜脈左支穿刺分流，可減少術后HE發(fā)生。

3.2 質子泵抑制劑

質子泵抑制劑（PPI）臨床應用廣泛，常用于治療胃炎和胃潰瘍等。越來越多研究證據(jù)表明TIPS術前PPI應用與術后HE發(fā)生有關。Sturm等［16］研究發(fā)現(xiàn)PPI可影響腸道微生物群組成，導致多樣性減少和細菌分類改變。PPI治療引起機體失調(diào)可能是HE發(fā)病的決定性因素，尤其是TIPS術后，且其影響與應用劑量呈正相關［17］。一項meta分析也支 持 這 一 觀點［18］。

3.3 肌肉狀況

骨骼肌減少癥常見于老年患者，在肝硬化患者中也多見，其特征是肌肉質量、力量和身體機能下降，而骨骼肌有平衡氨的作用，肌肉減少一定程度上增加了血氨［19-20］。已有研究顯示肌少癥為TIPS術后HE發(fā)生的危險因素。Bhanji等［21］研究報道通過CT掃描評估患者肌肉數(shù)量和質量，發(fā)現(xiàn)TIPS術后肌少癥與HE發(fā)生率較高有關。為了進一步證明這一觀點，一項納入6項研究1 795例患者meta分析結果表明，肌少癥與HE呈正相關（OR=2.74，95%CI=1.87～4.01）［22］。

3.4 糖尿病

糖尿病與TIPS術后HE發(fā)展相關。但目前尚不完全了解糖尿病與TIPS術后HE發(fā)生增加之間確切的生物學機制。Yin等［23］回顧性分析436例肝硬化行TIPS術患者，結果顯示伴發(fā)糖尿病患者HE發(fā)生率與非糖尿病患者相比更高（44.7%比25.1%，P＜0.000 1），logistic回歸分析表明伴糖尿病和年齡均是獨立危險因素。

4 TIPS術后HE治療

TIPS術后HE治療在于及時發(fā)現(xiàn)，去除誘因。由于TIPS術后HE發(fā)病機制復雜，需要多種治療方式同時施行，發(fā)病初期以內(nèi)科治療為主。由于TIPS術后HE發(fā)病與高血氨有關，治療策略主要是減少氨產(chǎn)生和積累，減少炎癥，控制腸道菌群。內(nèi)科治療對部分患者效果不佳，可進一步惡化成為難治性HE。這時需要手術干預，通過分流道限流和分流道閉塞減少進入體循環(huán)的富血氨血液。

4.1 內(nèi)科治療

內(nèi)科治療旨在減少氨的產(chǎn)生。乳果糖是一種不被吸收的二糖，現(xiàn)作為HE治療一線藥物，其在結腸代謝導致酸化有利于氨形成不可吸收的銨鹽，并對乳酸菌和雙歧桿菌等有益菌生長起促生作用；還具有導瀉作用，可縮短腸道轉運時間，從而使含氮廢物排泄增加，也會抑制腸道對谷氨酰胺吸收及其對氨的代謝。利福昔明常用于乳果糖替代或附加治療，以減少HE環(huán)境下炎癥和內(nèi)毒素血癥。有研究顯示乳果糖和利福昔明聯(lián)合應用的療效優(yōu)于單純?nèi)楣侵委煟档土瞬∷缆剩?4］。苯甲酸鈉通過靜脈注射，可激活腎臟排泄氨消除途徑。苯甲酸鈉最終與甘氨酸發(fā)生反應，通過在肝臟、腎臟和大腦中形成氨的代謝途徑阻止甘氨酸降解［25］。一般在飲食方面要求嚴格控制蛋白。但有報道顯示常規(guī)飲食不會加重HE，而低蛋白飲食會導致骨骼肌蛋白分解，氨基酸增多，不過仍需更多研究佐證［19，22］。增加氨 的代謝，L-鳥氨酸-L-門冬氨酸可通過刺激肌谷氨酰胺合成酶活性增加尿素產(chǎn)量。支鏈氨基酸作為骨骼肌蛋白質合成底物，可導致谷氨酰胺合成酶活性增加，從而支持谷氨酰胺形成和隨后的氨解毒。益生菌可降低pH，利于不產(chǎn)生脲酶細菌，減少氨生成、內(nèi)毒素血癥，從而減少炎癥和氧化應激。減少腸道致病菌易位，防止全身性感染。還有多種藥物如精氨酸、谷氨酰胺、拉克替醇等，可用于HE治療。

4.2 手術干預

最早報道的手術干預方式為閉塞分流道。采用彈簧圈或可脫離球囊對分流道進行閉塞［26］，使來自腸道高血氨血不再進入體循環(huán)，患者HE癥狀逐漸緩解，但術后并發(fā)癥較嚴重，如術前腹水和出血癥狀復發(fā)，預后較差。隨著醫(yī)學影像設備和手術器材發(fā)展進步，有研究報道采用可控彈簧圈限制TIPS分流道血流治療HE。李巖等［27］報道對5例內(nèi)科治療無效的TIPS術后HE患者行可控彈簧圈不完全栓塞限流，術后1例完全好轉，2例限流后仍復發(fā)，再次限流癥狀消失；認為可控彈簧圈限制分流道血流治療TIPS術后難治性HE安全可靠，但需注意患者術前癥狀可能復發(fā)。有文獻報道將分流道限流方式歸納為3種類型［26］：①采用球囊或球囊擴張支架使分流道呈現(xiàn)中間細兩端寬的“沙漏狀”，以限制分流道流量；②用縫合線將支架中央部縫合縮窄；③球囊平行置于分流道支架壁與外部支架壁之間，壓迫分流道變窄。但這些方式所形成的空腔需用填塞物填塞，臨床上難以實施。還有一些研究結果已證實分流道限流術治療難治性HE的價值［28-29］。何創(chuàng)業(yè)等［30］報道對11例TIPS術后持續(xù)性或復發(fā)性HE患者行分流道限流術，通過選擇合適規(guī)格支架、體外先用手術縫合線環(huán)繞處理支架外壁、體內(nèi)釋放的療效顯著，結果8例獲得有效緩解。褚建國等［31］報道也取得了令人滿意的療效，認為限流支架治療TIPS術后HE安全有效。

以上干預效果不佳患者，可接受人工肝治療。人工肝通過置換血漿暫時承擔肝臟部分解毒功能，可有效去除代謝廢物，改善機體代謝水平，從而維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定［32］。最終可進行肝移植治療。肝移植是危重癥肝病唯一有效的根治手段［33］。

5 結語

隨著支架材料改進，TIPS術后分流道通暢問題已有改善。但術后HE仍有發(fā)生，因此術前應嚴格把控手術指征。目前對HE危險因素研究較多，術前綜合考慮相關危險因素，做好分流道選擇與手術方案制定并于術中嚴格執(zhí)行，有助于減少術后HE發(fā)生。TIPS術后HE治療包括內(nèi)科治療和手術干預，對于兩者療效均不顯著患者可予人工肝過渡治療，最終為肝移植術。肝移植供體有限，TIPS術后HE尤其是難治性HE治療有待進一步研究。