局部進展期直腸癌粒子束放療技術研究進展

楊 恒 綜述，李 英 審校

(重慶醫科大學附屬第一醫院腫瘤科，重慶 400016)

直腸癌是發達國家第三大最常見惡性腫瘤[1]。在我國則為第五大常見惡性腫瘤[2]。全世界直腸癌患者總病死率為發病率的50%左右[3]。局部進展期直腸癌初治方案為新輔助放射治療(放療)、化療后行手術治療，局部進展期直腸癌復發的治療方案為再次放療或手術切除。由于大多數接受綜合治療的患者生存期較長，如何盡可能降低放療后危及器官，特別是消化道與泌尿道的嚴重不良反應成為關注的焦點，而近年來，粒子束放療的發展、質子和碳離子治療顯示了優越的物理和生物特性，因此，現將近年來粒子治療用于局部晚期直腸癌的現狀及研究進展綜述如下。

1 局部進展期直腸癌放療的應用

1.1術前新輔助放療方式 局部進展期直腸癌患者單純手術治療后的高復發率與低生存率嚴重影響了患者生活質量，故目前術前同步放、化療后輔助化療的全腸系膜切除術已被推薦為局部晚期直腸癌患者的首選治療方法。目前，術前新輔助光子放療方式：(1)長程放療總劑量為45～50.5 Gy，分為25～28次常規分割照射，每天1次，每周5 d，共5周左右完成；(2)短程放療總劑量為25 Gy，分為5次大分割照射，每天1次，1周內完成照射。二者局部控制率與總生存率無明顯差異，僅在急性期不良反應略有不同，術前短程放療的優點在于大大縮短了住院時間，不僅減少了住院費用，同時提高了患者依從性；長程放療的優勢在于有足夠的時間達到更好的病理緩解率與腫瘤降期率。

1.2復發后放療方式 10%～25%的局部進展期直腸腺癌患者會在放射野內或放射野附近復發[4]。YU等[5]研究表明，局部進展期直腸癌患者在同步新輔助放、化療等綜合治療后局部復發率有所降低，其中81%的復發灶發生在手術野外或邊緣。手術野外復發患者中78%的復發發生在骨盆下段和骶前區，手術切除是治療復發患者的主要手段。目前，患者術后5年生存率可達17%～36%，但復發后手術引起的骶骨神經損傷和長期攜帶造瘺口2個因素嚴重影響了患者生活質量，對提供有效和安全的直腸癌復發后治療提出了挑戰[6-7]。局部復發直腸癌患者中有很高的比例顯示骨盆內有骨轉移和血管浸潤，此時會給手術帶來困難[5]，同時，由于患者合并疾病或其他醫療原因存在手術禁忌證的情況，放療已成為一種替代性的治療方案。CALVO等[8]與ALBERDA等[9]認為，使用現代高精度光子放療技術，如圖像引導或調強放療(IMRT)在滿足靶區劑量的同時也可保護小腸、膀胱、股骨頭等危及器官，但由于復發患者在初始治療期間盆腔行放療后的累積效應，再次照射劑量通常限制為36～45 Gy，嚴重限制了光子放療在復發患者中的應用。

2 光子放療技術

2.1三維適形放療(3DCRT)技術 1965年日本名古屋學者高橋首先提出了3DCRT的概念，20世紀80年代后3DCRT逐漸用于臨床，放療體位多采用仰臥或俯臥位固定于裝置上，利用CT圖像重建三維腫瘤結構，通過在不同方向設置一系列不同照射野，并采用與病灶一致的適形擋鉛(由多葉光柵組成)，在三維方向上(前后、左右、上下)按腫瘤形狀給予光子射線的投射，同時，使病灶周圍正常組織的受量降低。美國國立綜合癌癥網絡指南指出，3DCRT是常見腫瘤放療的最低標準。

2.2IMRT技術 IMRT是近年發展起來的一種精確的放療技術，其是在3DCRT的基礎上通過調整照射野范圍內各射線輸出劑量率，優化射野內各線束的權重，盡可能地將放射線劑量集中于靶區，保證周圍正常組織、器官盡可能少地受到照射。IMRT照射流程：(1)CT機模擬掃描采集圖像；(2)勾畫靶區及危及器官；(3)熱塑網膜固定后體位驗證無誤后進行放療。

2.3容積弧形IMRT技術(VMAT) VMAT是在圖像引導放療技術基礎上研發而成的技術，3DCRT和IMRT隨著治療時間的延長，因為患者不可避免的位置移動變化，劑量準確性會下降，影響了療效。VMAT技術是通過同時變化劑量率、照射角度、多頁光柵位置從而改善劑量，故VMAT可實現快速的治療傳遞和高度的適形劑量分布，有效縮短治療時間，降低因患者移動而造成的不準確性，具有更好的腫瘤適形。VMAT系統包括：(1)Synergy加速器系統；(2)X線容積影像；(3)iViewGT成像系統和高精度治療床系統。

3 粒子放療技術

比電子重的輻射統稱為粒子，如質子和重離子，廣義上的重離子包括碳離子、氖離子、氦離子等，1994年日本最早開始將碳離子線用于放療，使碳離子成為目前應用最廣泛的重離子。粒子放療技術自1954年發展至今已成為目前公認的最先進的放療技術，將射線以粒子形式穿過腫瘤釋放能量達到治療腫瘤的目的，由于粒子釋放輻射時以獨特的布拉格峰形式釋放，理論上講，在危及器官保護方面優于光子放療技術，在不良反應嚴重影響直腸癌患者生活質量的今天具有廣泛應用前景。

3.1質子束放療技術

3.1.1質子束的特性 質子是在原子核中發現的帶正電荷的粒子，因其重于電子，故也稱為重粒子，當質子穿過空間或物質時可釋放能量，當達到一定深度時釋放出的能量達到峰后再迅速衰減，臨床運用這種特性將質子加速后使最大能量集中到腫瘤靶區上達到治療目的，與光子放療射線，如3DCRT、IMRT、伽馬刀、托姆刀等技術在腫瘤靶區前后均有能量沉積比較，質子束放療由于峰值過后能量迅速衰減而不會對病灶之后的正常組織造成過多損傷，使之成為用于臨床的理論依據。

3.1.2質子束放療設備與方式 質子束放療設備的3個組件：(1)回旋加速器或同步加速器可使粒子通過加速獲得70 ～250 MeV的治療能量，深度可達7～25 cm；(2)機架可使質子束從需要的方向射入靶區，分為固定機架和可旋轉機架，固定機架一般只有0°、45°、90° 3個方向，而旋轉機架則可選擇不同的照射方向，能最大限度地保護危及器官；(3)質子治療室由機頭、治療床、圖像引導等設備組成，保證質子束放療的順利實施。放射方式：(1)散射，使用特殊的散射體將質子束形成的布拉格峰調整至腫瘤靶區，這種技術簡單，比較適用于運動臟器的腫瘤治療，但靶區劑量分布較差，不能形成調強的劑量分布；(2)掃描，技術要求較高，通過改變射出質子束能量形成調強劑量分布，但對運動臟器的照射難度較大。

3.1.3質子束用于臨床試驗進展 目前，全世界有大約50個質子束放射中心已投入臨床使用，23個正在開發中。質子束能否在肛腸腫瘤多學科治療中發揮重要作用目前正在積極研究中。有研究表明，超過25%的患者在新輔助治療期間出現3級以上急性不良反應，成為影響患者依從性與生活質量的重要因素[4]。COLACO等[10]比較了8個連續接受新輔助放化療的可切除(T2～T3)直腸癌患者的治療方案。質子束計劃采用均勻的3野照射，與IMRT和3DCRT比較，質子束顯著減少了盆腔V5～V20體積和小腸V10、V20體積，與3DCRT比較，小腸V30、V40體積和盆腔V40體積也有所改善。質子束從劑量學上體現出了優勢，但質子束照射后的劑量學優勢能否轉化為患者臨床獲益尚需更長時間的隨訪。WOLFF等[11]進行的一項回顧性研究比較了25例Ⅱ期或Ⅲ期直腸癌患者術前使用質子束、VMAT、IMRT和3DCRT治療方案，結果顯示，質子束與其他技術比較，能在滿足靶區劑量的同時明顯減少了危及器官的劑量，計劃劑量結果理論上可提高對直腸癌輻射的治療耐受性。特別是對那些被確定為與急性不良反應高風險的患者并計劃接受高劑量照射與同步化療者，質子束照射可能使其受益，但尚需要更多的證據和長期觀察評估腫瘤反應和相關不良反應發生率。

CHEN等[12]研究表明，小腸V15的體積可預測急性不良反應，減少這種低劑量區體積可改善患者小腸急性不良反應。PALMER等[13]在對10例分期為T3N0M0直腸癌患者的研究中對劑量體積直方圖(DVH)曲線小腸V15水平進行了分析，與IMRT和3DCRT比較，質子束在股骨頭、乙狀結腸、骨盆、膀胱和其他危及器官中獲得了顯著的放射劑量減少。值得注意的是，小腸V15在3DCRT和IMRT計劃中，其體積分別為157、138 cc，質子束顯著降低至90 cc。從理論上講，對改善嚴重急性胃腸道不良反應具有重要意義。質子束放療由于其物理特性使危及器官的劑量大幅降低，從而使人體對質子束能否滿足腫瘤靶區劑量提出質疑，TATSUZAKI等[14]研究結果與WOLFF等[11]相似，其對中度分化直腸腺癌患者行質子束放療后對DVH曲線進行了分析，在小腸V50體積減少50%的情況下仍達到了55 Gy靶區劑量。KRONBORG等[15]進行的一項前瞻性研究納入了100例行同步放、化療的肛腸癌患者，并在治療結束后隨訪2～4周，使用常見不良事件評價標準與生命質量測定量表對不良反應進行評估，結果顯示，質子束在放療計劃上優于IMRT和VMAT計劃，經質子束治療后的患者有可能降低了大多數危及器官的輻射劑量，從而改善了急性胃腸道不良反應和骨髓不良反應。相關研究也得到相似結果[16-17]。最近由KRONBORG等[18]在針對放療后骨盆不完全性骨折的研究中通過3年的盆部核磁共振隨訪，回顧性分析了骨盆結構，重新計算了DVH。對比了2弧VMAT、3弧VMAT、固定野IMRT、質子束方案，結果顯示，質子束通過降低骶髂關節劑量顯示出降低放療后骨盆不完全性骨折發生率的潛力，也同時證實了質子束在慢性不良反應方面的優勢。RADU等[19]研究設計了使用質子束與VMAT靶區劑量均同步加量至62.5 Gy的放療計劃，結果與COLACO等[10]和WOLFF等[11]研究結果一致，質子束通過加量滿足靶區劑量要求，質子束和VMAT的平均腸劑量分別為17.8、31.1 Gy，7例患者中出現了1～2級急性胃腸道不良反應5例，通過隨訪僅有2例患者出現了不可耐受胃腸道急性不良反應。日本學者HAMAUCHI等[20]進行的一項回顧性研究對13例接受了70 Gy質子束治療的局部復發性直腸癌患者進行了觀察，中位隨訪時間為3.5年，結果顯示，局部控制率為46%，中位無進展生存時間為414 d。僅1例患者出現了尿路梗阻及3～4級不良反應，無治療相關死亡，治療后不良反應耐受性較好，其推薦質子束可安全且有效地用于局部復發性直腸癌患者。

類似的結果在日本兵庫縣離子束醫療中心也有相關報道[21]，此中心采用質子束(74 Gy/37 F)治療了3例局部進展期直腸癌復發 (ⅢA期)患者，結果顯示，1例患者發生1級皮炎，1例患者術后無復發，1例患者術后6年復發死亡，表明對局部進展期直腸癌復發患者質子束放療是一種安全的替代手術治療方法。另外，MURATA 等[22]報道了1例85歲男子接受了67.5 Gy/25 F質子束治療，在3年的隨訪中患者無不良事件的發生。有研究對7例先前接過50.4 Gy光子放療的患者采用1～3個照射野質子束放療，中位劑量61.2 Gy，在19個月的中位隨訪期中57%的患者出現了急性或慢性不良反應，4例患者存活，2例患者局部復發，1例患者腦轉移；與VMAT比較，小腸V10、V20體積分別顯著減少85%和55%；其中3例患者出現3級急性不良反應，1例患者出現腹痛，3例患者出現腹瀉，2例患者出現小腸梗阻[23]。

早期有研究發現，質子束與傳統光子放療技術治療直腸癌比較，不僅可行，而且在提供至少相似的療效的同時減輕了放療的急、慢性不良反應。然而，臨床不良反應數據來源于對治療復發性疾病患者的有限研究，原發性疾病患者的前瞻性質子束研究仍有必要。此外，從理論上講，質子束可最大限度地減少對內臟器官的急性和晚期不良反應，減少因劑量增加而產生的與治療有關的急、慢性不良反應。特別是對原發腫瘤體積較大的患者，可明顯降低小腸及其他危及器官的劑量。同時，質子束可能比IMRT等放療技術在降低血液不良反應方面更具有優勢，MEIER等[24]研究表明，30%～40%的患者在10年內復發，可能需要挽救性化療，故盡可能地減少骨髓放射劑量的暴露、減少骨髓抑制的不良反應可能允許安全的多模式治療的實施，包括同步或序貫化療。同時，質子束可能非常適合那些預計生存期較長的主要關注繼發性惡性腫瘤和其他晚期并發癥的風險的年輕患者。此外，對有手術禁忌證無法手術的腫瘤患者或急性器官不良反應風險特別高的患者也將可能受益于質子束放療。

3.1.4質子束用于直腸癌的前景與展望 直腸癌的質子治療仍存在一些技術挑戰，如直腸屬空腔臟器，腸道中存在氣體，與碳離子不同，質子射程高度依賴于在不同物質中的沉降能力，空氣中的質子射程遠高于組織中的質子射程。因此，直腸氣體容積的變化可能會影響質子射程，導致靶區的平均值過低或正常組織過度暴露而影響質子治療的療效。COLACO等[10]在研究中將直腸中的空氣忽略不計。因此，沒有考慮直腸氣體引起的治療不確定性，這些技術因素尚需要進一步研究。但更多的近期研究表明，有理由對質子束治療持樂觀態度，特別是隨著質子束調強放療(IMPT)和鉛筆束掃描技術越來越普遍，減少放療對骨髓和腸道的輻射劑量可提高多模式綜合治療的耐受性，并允許靶區劑量的增加，進而盡可能得到更好的療效。在未來，鉛筆束掃描和IMPT的發展可能進一步擴大質子束放療的劑量學優勢[25]。根據MEIER等[24]的治療計劃研究，IMPT與VMAT技術比較，IMPT放療計劃的平均骨髓劑量(17.42 Gy)明顯低于VMAT計劃的平均骨髓劑量(30.76 Gy)，差異有統計學意義(P=0.000 1)。質子束可降低骨髓V10、V20的體積，表明IMPT能降低3級及以上血液學不良反應發生率。此外，質子束放療計劃也必須對計劃靶區覆蓋的可重復性，包括內臟運動、患者位置和體形變化帶來的不確定因素進行研究。賓夕法尼亞大學已有初步報道，在鉛筆束掃描質子束期間使用驗證性CT掃描，目標覆蓋率下降不到2%[26]，由此對質子束用于臨床充滿信心。

3.2碳離子放療(CIRT)

3.2.1碳離子特性 碳離子是應用最廣泛的一種重離子，隨著離子質量的增加，進入組織釋放的能量增大，這種現象稱為線性能量傳遞(LET)。通常認為，對低LET射線(光子)不敏感的腫瘤中乏氧細胞所占比例較大，而高LET射線由于能減少氧增強比而能對乏氧細胞造成損傷，碳離子屬高LET射線，BARENDSEN[27]和SKARSGARD[28]研究表明，隨著LET的增加，相對生物效應(RBE)也增加，與中子的高LET射線在任何深度保持恒定不同，碳離子能量的沉積隨深度而增加，其LET與RBE也隨之增加，在射程末端達到一個寬度很窄的最大值區間稱為布拉格峰，其劑量可為坪區的數倍，為高LET射線治療腫瘤提供了理論依據。

3.2.2碳離子臨床應用方式 碳離子與質子束不同的是碳離子形成的布拉格峰十分銳利，而腫瘤形狀不規則、大小不等，需要對碳離子形成的峰值加以擴寬以適應靶區照射要求，目前，主要有2種方式：(1)射束散射是使布拉格峰通過特制的濾板散射后形成擴展布拉格峰并搭配光柵、補量器后通過調整位置將擴展后的布拉格峰與靶區適形用于治療腫瘤[29-30]；(2)射束掃描則是在射線前方放置特制吸收材料改變射束的穿透能力或改變射出射線能量，在瘤體不同深度改變布拉格峰的位置而用于臨床[31]。CIRT與質子束和光子放療比較，具有許多潛在優點。碳離子束具有獨特的深度劑量分布特征，其特點是在束口處沉積少量劑量的布拉格峰。大部分能量是以粒子形式在特征深度沉積，因此，入口劑量很低，靶區內部劑量很高。與光子或質子比較，碳離子束不易受細胞氧化作用引起的輻射敏感性差的影響。質子和光子放療對腫瘤DNA是以單鏈斷裂為主，而CIRT對腫瘤DNA以雙鏈斷裂為主，對腫瘤的殺滅效應更強[32-33]。由于乏氧腫瘤缺乏氧氣修復輻射引起的DNA損傷，碳離子這種壓倒性的DNA損傷機制對傳統抗輻射的乏氧腫瘤細胞尤其有效，優越的物理劑量分布特點加上強大的放射生物學優勢使CIRT成為繼先前放療后許多復發性癌癥的一個有吸引力的治療選擇。同時，與質子束比較，碳離子也有其不足之處，由于碳離子在劑量衰減時會形成特征的延長效應，即拖尾效應，從治療角度上看，此延長的輻射區可能會危及器官產生輻射引起放療后不良反應，目前，此拖尾效應從技術上還不能完全避免，可能是導致目前CIRT應用不如質子束治療廣泛的一個重要原因。

3.2.3碳離子用于臨床試驗的進展 目前，在5個國家有13個CIRT中心，大部分集中在日本和德國，其中最大的直腸癌治療基地是重粒子線多中心共同臨床研究中心，是日本運作的5個碳離子中心的聯合體。此中心對2003—2014年在日本接受CIRT治療的224例原發性直腸癌復發患者進行了研究，結果顯示，5年局部控制率為88%，5年總生存率為51%，出現3級急性不良反應3例，3級慢性不良反應12例[34]。

ISOZAKI等[35]對CIRT治療直腸癌主動脈旁淋巴結復發20例患者進行了研究，靶區劑量為52.8 Gy(RBE)，結果顯示，3年生存率為57.9%；在20例經治療后的直腸癌患者中均未發現3級及以上急性或慢性不良反應。MOBARAKI等[36]比較了CIRT和多模式聯合治療對局部進展期直腸癌患者的療效，11例患者接受50～58 Gy劑量的3DCRT、化療和熱療聯合治療和單獨使用CIRT的劑量為70.4～73.6 Gy(RBE)，結果顯示，CIRT組和聯合治療組患者2年總生存率分別為85%、55%。CIRT和多模式治療的估計費用分別為44 235、42 459美元，表明CIRT與多模式治療具有同等，甚至更好的生存效益。HABERMEHL等[37]報道了局部進展期直腸癌復發的首次再輻照結果，2011—2013年19例患者接受了劑量為50 Gy的光子放療，經評估存在手術禁忌證后行CIRT。計劃為36 Gy(RBE)。8例采用單光束CIRT，11例采用雙光束CIRT。結果顯示，中位總生存期為9.1個月，中位無進展生存期為20.6個月。未觀察到3級或更高的不良反應。以上研究通過對碳離子照射后患者急、慢性不良反應的隨訪證實了碳離子用于直腸癌復發患者的優勢，在局部控制率與總生存率相當的同時保證了可接受的不良反應和住院費用，為直腸癌患者復發后治療的選擇提供了更多的可能。

目前，德國仍在進行的PANDORA-01 Ⅰ/Ⅱ期研究，針對盆腔接受過放療的局部進展期直腸癌復發患者，目的為確定局部進展期直腸癌復發后行CIRT放射劑量；Ⅰ期試驗的研究將評估患者接受治療照射的最大耐受劑量，以不良反應為主要終點；最大耐受劑量將進入第二階段研究，終點為總生存期、無進展生存期、不良反應和安全性[38]。

3.2.4碳離子用于直腸癌的前景與展望 CIRT由于其生物學與物理學優勢引發了研究者的興趣，但目前研究所納入的患者是有放療史和無放療史患者的混合體，使得出的結論可能不具有代表性。另外，德國和日本由于使用不同的轉化模型將物理劑量換算為生物等效劑量，德國的劑量處方使用局部效應模型，而日本則使用微劑量動力學模型或混合束模型。使得在一些劑量明顯不同的研究中直接比較放射劑量變得困難，難以確定最佳治療劑量。雖然現存的研究存在缺陷，但研究結果均表明既往已行放療和未接受過放療的腫瘤患者均能取得良好的療效并保證安全性，對今后進行更大規模的前瞻性隨機研究奠定了基礎。目前，還沒有相關研究評估CIRT在局部進展期直腸癌新輔助治療中的作用，同時，對CIRT在降低年輕直腸癌放療患者的二次惡性腫瘤風險與再放療中的作用充滿期待。

4 小 結

粒子束治療在醫學中的作用、現狀和預期的未來方向可能是一個復雜的課題，涉及放射生物學、放射物理學和放射腫瘤學等多學科的綜合應用。已有大量的研究表明，這一放射技術理論上可使局部晚期直腸癌患者獲益，急需大樣本量的前瞻性研究與臨床經驗和長期觀察評估顯著的劑量分布差異轉化為有意義的急、慢性期不良反應差異與生存獲益，在這一背景下，粒子放射技術可能使局部晚期直腸癌患者在生存獲益的基礎上保證更高的依從性和生活質量，并且在調強技術與鉛筆束掃描等新技術用于粒子束放療后可能將獲得更大的受益。同時，在國內外正掀起粒子放療中心建設的熱潮背景下，北京、上海等城市的大型綜合醫院及腫瘤專科醫院已陸續開展了粒子束治療，隨著更多的前瞻性研究結果得以公布，相信粒子束放療會使更多的局部進展期直腸癌患者受益。