兒童難治性腎病綜合征的中醫藥治療研究現狀

倪錦玉，張寒放，楊 濛，高旭光，何改麗，翟文生*

（1.河南中醫藥大學，鄭州 450000；2.河南中醫藥大學第一附屬醫院，鄭州 450000）

腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）是指由于多種不同類型的腎臟病理損害而引起的以大量蛋白尿、低白蛋白血癥、高脂血癥和不同程度水腫為主要臨床表現的一組癥候群，目前糖皮質激素（glucocorticoid，GC）是治療兒童原發性NS 的首選藥物。雖然大多數的NS 患者對GC 敏感，但仍有一部分患者僅表現出了對于GC 的部分效應或者對GC 無效應，而發展為激素依賴型腎病（steroid-dependant NS，SDNS）或激素耐藥型腎病（steroid-resistant NS，SRNS），并且激素敏感的患者也有一部分因頻繁復發而發展為頻復發型腎病（frequently relaps NS，FRNS），臨床上把SDNS、SRNS、FRNS 三者統稱為難治性腎病綜合征（refractory NS，RNS）。兒童RNS 的發病率約占原發性NS 的25%～40%[1]。國外最新研究報道，RNS患兒成年后發展為終末期腎病的風險較大，需行腎臟替代治療[2]。

現代醫學治療RNS 主要以GC 聯合免疫抑制劑為主，但療效欠佳、價格昂貴且不良反應多。近些年來，中醫藥治療RNS 的研究報道逐漸增多，且臨床效果較佳。本文對中醫藥治療兒童RNS 的研究現狀進行概述。

1 病因病機

1.1 古代醫家對兒童RNS 的認識

1.1.1 肺脾腎虛“五臟之中……脾常不足，腎常虛…肺常不足”。小兒先天不足，肺脾腎三臟虧虛為本病之本。RNS 患兒出現水腫癥狀且反復發作與肺脾腎三臟虧虛有著直接的關系。

1.1.2 外感風邪 《傷寒論》曰：“風為百病之長，……甚則入腎。”肺臟感受風邪，水之上源不清，則累及水之下源，致腎臟清濁不分，發為蛋白尿。小兒肺臟嬌嫩，為“稚陰稚陽”之體，更易反復感受風邪。

1.1.3 水濕內蘊 肺脾腎虛，運化水液失職，水濕泛濫；水濕久蘊，又引起肺、脾、腎三臟氣機壅滯，如此則水濕難以祛除。郁久停聚體內化生濕熱。小兒“易寒易熱”，濕熱膠著，寒熱錯雜，遷延難愈。

1.2 現代醫家對兒童RNS 的新認識

1.2.1 腎絡癥瘕 王耀獻等[3]認為，腎絡可被理解成腎臟的泌尿功能，患病日久，氣滯、血瘀、濕毒等有形或無形實邪聚于腎絡，構成腎絡微型癥瘕。楊魯瑩等[4]認為，RNS 患兒腎臟病理中的小球增生硬化、系膜增生、新月體、間質纖維化等都是“癥瘕”的表現。血水同源，癥瘕阻于腎絡，加重腎臟損傷。

1.2.2 藥毒理論 從中醫角度看，GC屬“熱”，屬“陽”，具有“少火”作用、“壯火”副作用，然小兒生為“純陽”，長期及大量服用GC 易助火生熱，致陰虛陽亢；GC 撤減至減停的過程中，在陰虛的基礎上出現陽虛、氣虛的表現[5]。免疫抑制劑易損傷正氣、耗傷陽氣，最終導致正虛邪實，陰陽失衡。

1.2.3 肝氣郁結 小兒患病日久不愈，長期服藥憂思郁結，較成人更易傷血耗氣。李福生等[6]認為RNS 久病者，在肺脾腎失調基礎上復加肝郁，會進一步損傷肺脾腎三臟。

2 辨證論治

2.1 證候研究 兒童RNS 的證候研究主要分為本虛證和標實證兩種，在病程中多見虛實夾雜之證。武攀等[7]觀察到患兒在激素誘導緩解階段、鞏固維持階段及停用激素時呈現出了本虛證、標實證的動態變化。丁彩紅[8]通過進行臨床證候研究，發現證型的分類與使用激素相關：使用足量激素治療RNS 時臨床證候以濕熱內蒸證、肝腎陰虛證居多，激素減量時以濕熱內蒸證、氣陰兩虛證居多。秦瑞君[9]發現患兒最常見的臨床證型是氣陰兩虛證。

2.2 分期論治 兒童RNS 的分期辨證治療有兩種，第一種以RNS 的自然病程分期，第二種按激素治療的不同階段分期。袁斌等[10]認為急性發作期多從風水（存在表證）、水腫（不存在表證）論治，緩解期辨為肺脾腎三臟虧虛之證。羅世杰[11]分為四期辨證，未用或初用激素治療時屬肺脾氣虛、水濕內停證，誘導緩解階段屬肝腎陰虛、虛火上浮證，激素隔日階段屬陰虛火旺證，減量維持階段屬脾腎陽虛證。

2.3 分型論治 張書鋒等[12]應用保真湯治療RNS 患兒屬脾腎陽虛證者，治療后試驗組TLR 7mRNA 和血清NF-κB、TNF-α、IL-6水平顯著小于對照組（P＜0.01）。黃新[13]分為三型論治：脾虛濕泛型、脾腎陽虛型、腎虛不固型，治療總有效率93.7%。孫希煥等[14]分為四型論治：脾虛濕困型、脾腎陽虛型、脾肺氣虛型、濕熱內蘊型，結果表明觀察組的治療效果優于對照組（P＜0.05）。中醫分型論治應與分期論治相結合，在緊扣發作期、緩解期和激素治療不同階段的基礎上辨清患兒虛實主次和輕重緩解。

2.4 自擬方治療 許多醫家在中醫辨證論治的基礎上，效仿古方、經方的組方思想，結合現代藥理學研究，自擬中藥方治療兒童RNS，并進行臨床研究。夏松青等[15]用保腎消濁湯治療后試驗組的24 h 尿蛋白定量水平明顯低于對照組（P＜0.05）。覃崇寧等[16]用自擬益氣溫腎化瘀方治療后，治療組的實驗室指標及臨床表現明顯優于對照組（P＜0.01）。張翼等[17]自擬黑地黃湯聯合多靶點療法治療RNS 患兒，結果治療組的總有效率（84.4%）高于對照組（68.8%），不良反應發生率（9.3%）低于對照組（18.8%）。

2.5 其他治療 龐隱[18]在常規使用激素和免疫抑制劑的基礎上，選用穴位透入治療儀連接中藥貼片貼于腎俞穴處進行治療，結果發現治療組的總有效率明顯優于單純西藥組，治療組治療后的腎小球指數、腎小管間質病變指數、間質慢性化病變指數均較對照組顯著降低（P＜0.05）。

3 中醫藥治療兒童RNS 的實驗研究

翟文生等[19-20]建立RNS 模型，觀察到自擬益氣化瘀清熱方及其拆方均能有效抑制造模足細胞瞬時受體電位陽離子通道蛋白6（TRPC6）蛋白和mRNA 的表達，且三組抑制TRPC6 表達的作用強度不相同，并且發現此方能上調體外培養的大鼠腎小球系膜細胞表達核因子-κB的主要抑制蛋白—IκB-αmRNA。鄭健等[21-22]發現FRNS 患兒血漿中的 NF-κB 水平明顯高于同年齡的健康兒童，且皮質醇水平低下，TXA2/ PGI2 比例失衡。予自擬腎康靈方治療后能降低 NF-κB 的活性，抑制 NF-κB/IKB 傳導系統，減輕免疫/炎癥硬化介質對機體的損害，升高外周血中皮質醇水平，提高抗凝能力。

4 小結

綜上所述，中醫藥治療本病具有較好的臨床療效，且安全性高。但目前還存在一些問題：1）缺乏公認的中醫藥治療兒童RNS 的臨床指南；2）兒童RNS 的中醫證候研究尚無統一的診斷標準及格式，且收集證候的證據不充分；3）臨床研究質量大多不高，且沒有統一且規范的實驗室觀察指標和中醫療效評價標準；4）中醫藥治療兒童RNS 的實驗研究目的較分散，結果不集中。

因此，未來中醫藥在兒童RNS 的研究應該在緊密結合整體觀念、辨證論治的基礎上，開展多中心、大樣本、前瞻性的RCT 研究，確立明確的診治及評價標準，借助現代循證醫學體系，進行深入的分子機制研究，充分挖掘中醫藥治療兒童RNS 的優勢。