炎癥標志物對鼻咽癌患者預后的預測價值

李 倩 胡欽勇

武漢大學人民醫院腫瘤中心，湖北武漢 430060

近年來，調強放療（intensity modulated radiation treatment，IMRT）的應用一定程度上提高了鼻咽癌的局部控制率，但有研究顯示，在以IMRT 為基礎的初始治療后，仍有10%～20%的鼻咽癌患者可能發生腫瘤復發或遠處轉移，對于上述患者，5 年總生存（overall survival，OS）不足30%[1]。目前指導鼻咽癌治療決策和判斷預后最常用的參數是TNM 分期，但是，其僅基于腫瘤侵犯的解剖結構，未考慮到腫瘤的生物學差異以及患者自身的功能狀態，許多具有相同TNM 分期的鼻咽癌患者采取了相似的治療方案，而治療結局卻仍有很大差異。因此，探索早期預測鼻咽癌預后的生物標志物，對具有高危因素患者的治療措施進行干預，對于改善鼻咽癌的整體預后具有十分重要的意義。

1863 年，Rudolf Virchow 首先提出炎癥與腫瘤可能具有相關性[2]。至今，已有許多研究提示，炎癥在腫瘤的發生、發展、轉移等各個階段都扮演著十分重要的角色[3-4]。近年來，研究者對血液中的各種炎癥標志物在許多惡性腫瘤中進行了大量研究，這些炎癥指標被認為與腫瘤患者的生存具有相關性，也有被認為是腫瘤患者的獨立預后因素。本文將簡要概括目前已經發表的炎癥反應標志物與鼻咽癌預后相關性的研究，以總結炎癥標志物對鼻咽癌預后的預測價值。

1 炎癥標志物與鼻咽癌

1.1 中性粒細胞淋巴細胞比（neutrophil-lymphocyteratio，NLR）與鼻咽癌

中性粒細胞是目前研究最多的腫瘤相關性炎癥細胞之一。中性粒細胞可與腫瘤細胞相互作用，是促進腫瘤細胞生長、血管生成和腫瘤遠處轉移的重要調節因子[5]。相反，淋巴細胞則通過抑制腫瘤細胞增值和遷移的保護性免疫中發揮著重要作用。近幾十年來，研究者開展了許多關于NLR 與腫瘤預后的相關研究，并初步證實NLR 升高與腫瘤預后不良具有相關性。

2010 年，An 等[6]首次探究了NLR 與鼻咽 癌預后的關系，該研究表明，低NLR 的患者疾病特異性生存率（disease-specific survival，DSS）和無遠處轉移生存率（distant metastasis-free survival，DMFS）顯著高于高NLR 患者（P <0.05）。后來，Jin 等[7]在229 例轉移性鼻咽癌患者中也觀察到，治療前高NLR 患者的中位生存遠低于低NLR 患者，即NLR 也可作為轉移性鼻咽癌患者的預后指標。然而，Chua 等[8]并未觀察到NLR與局部晚期鼻咽癌患者生存之間的顯著相關性。但總體而言，目前大多數研究[9-11]都支持治療前外周血高NLR 與鼻咽癌較差的生存相關。

1.2 血小板淋巴細胞比（platelet-lymphocyte-ratio，PLR）與鼻咽癌

腫瘤患者通常有高凝狀態，而血小板可以通過激活TGFβ 信號傳導途徑調節腫瘤微轉移，其可以直接與循環腫瘤細胞接觸，協助腫瘤細胞外滲至轉移部位[12-13]。此外，還有研究表示，增加的血小板還有助于促進腫瘤血管的生成[5]。

許多研究者評估了PLR 對于鼻咽癌患者的生存的預測價值。Jiang 等[14]回顧性地探究了治療前PLR與鼻咽癌預后的關系，結果顯示PLR 升高與腫瘤特異性生存（cancer specific survival，CSS）、DMFS 及OS 的下降顯著相關。Jiang 等[15]同時分析了治療前NLR 與PLR 與鼻咽癌的關系，該研究只確定了NLR 為OS、無進展生存（progression-free survival，PFS）、DMFS 的獨立預后因素，而PLR 并非PFS 和DMFS 的獨立預后因素。可見，PLR 在鼻咽癌患者預后中的作用仍有爭議。

1.3 淋巴細胞單核細胞比（lymphocyte-to-monocyte ratio，LMR）與鼻咽癌

單核細胞可釋放單核細胞趨化蛋白1 間接促進惡性腫瘤的發生、血管生成和遠處轉移[16-18]。目前已有研究顯示，單核細胞升高通常與許多惡性腫瘤的預后不良具有一定程度的相關性[19-20]。

Li 等[21]于2013 年率先開展了探究LMR 與鼻咽癌預后相關性的研究，該研究的多因素分析顯示，較高的治療前LMR 水平是較高OS、DFS 和DMFS 的獨立預測指標，該結論與先前在其他類型腫瘤研究中的結論相似[22-23]。后來，Lin 等[24]發現原發性鼻咽癌患者較低的LMR 與轉移風險增加有關，Jiang 等[25]進一步研究發現，升高的LMR 是轉移性鼻咽癌患者具有較好OS 的獨立預后因素。一項前瞻性研究[26]和meta 分析[27]也證實了LMR 是鼻咽癌的獨立預后因素。

1.4 全身免疫炎癥指數（systemic immune inflammation index，SII）與鼻咽癌

SII 的計算是基于三種循環免疫細胞，其計算方法為SII=血小板×中性粒細胞/淋巴細胞。Jiang 等[28]于2017 年首先報道了SII 與鼻咽癌的關系。該研究使用傾向性評分匹配（propensity score matching，PSM）的方法回顧性地分析了327 例于同一醫院收治的鼻咽癌患者的臨床特征與預后，該研究顯示SII 升高是鼻咽癌患者較差OS 的獨立預后因子，SII 相比NLR、PLR及LMR 等其他全身性炎癥生物標志物具有更大的預測優勢。后來，Oei 等[29]開展的的一項基于585 例接受IMRT 的非轉移性鼻咽癌患者的回顧性研究也證實，治療前高SII 是鼻咽癌較差OS、PFS 和DMFS 的獨立預后因素。

然而，Zeng 等[30]和Feng 等[31]的兩項回顧性研究卻并未發現SII 可作為鼻咽癌OS 的獨立預后因素。因此，能否將SII 作為鼻咽癌的獨立預后因素，目前仍有爭議。

1.5 全身炎癥反應指數（systemic inflammation response index，SIRI）與鼻咽癌

SIRI 也是一種新型的炎癥標志物，對于預測腫瘤的預后具有一定的價值。其計算方法為：SIRI=單核細胞×中性粒細胞/淋巴細胞。Chen 等[32]的回顧性研究首次將SIRI 應用于鼻咽癌，結果顯示，高SIRI 與較差的OS 具有顯著相關性，可作為鼻咽癌患者的獨立預后因素。此外，最近我國非鼻咽癌流行地區的兩項回顧性研究[30-31]也進一步證實，升高的SIRI 是鼻咽癌患者具有較差OS 和PFS 或DFS 的獨立預后因素。Valero 等[33]也指出，SIRI 可作為頭頸部鱗狀細胞癌的獨立預后因素。

由此可知，SIRI 對于鼻咽癌的生存似乎具有一定的預測價值，但目前已發表的研究均為回顧性且樣本量較小，因此對這一指標在鼻咽癌中的價值仍需更多前瞻性及多中心的研究加以證實。

1.6 預后營養指數（prognostic nutritional index，PNI）與鼻咽癌

PNI 的計算是基于血清白蛋白水平和淋巴細胞計數得來，一定程度上可以反映宿主營養和免疫狀況。PNI 最先由Buzby 等[34]于1980 年提出，最初作為評估胃腸道手術患者術前營養狀況及手術風險的指標。后來的數十年中，其應用逐步廣泛，目前可用于對惡性腫瘤生存和預后的預測。目前大多數在鼻咽癌中的研究[35-37]也顯示，低PNI 的鼻咽癌患者OS、PFS 和DMFS也較差，PNI 可作為鼻咽癌的獨立預后因素。

1.7 格拉斯哥預后評分（Glasgow prognostic score，GPS）與鼻咽癌

許多惡性腫瘤的患者在后期可能會發展為惡病質，表現為營養耗竭、體重下降等。而據報道，C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）與營養狀況和惡病質發生有關而較低的血清白蛋白（albumin，Alb）也與營養消耗關系密切[38]。GPS 是根據患者Alb 和CRP 的正常與否進行評分，綜合考慮了Alb 和CRP 的狀況，可能反映了影響消耗的存在，甚至可能導致不良的生存結果。GPS 的評分標準為：同時發生CRP>10 mg/L 及Alb<35 g/L 評分為2 分，僅發生其中一項評分為1分，二者均未發生評分為0 分。

Chen 等[39]首先探究了GPS 與211 例轉移性鼻咽癌患者生存的相關性，結果表明GPS 評分越高，OS 和PFS 越低，且GPS 是OS（HR=2.52，P <0.001）和PFS（HR=2.248，P <0.001）的獨立預后因素。后來，一項包含了249 例鼻咽癌患者的前瞻性研究[26]也支持這一結論，但該研究樣本量不大，且為單中心研究，因此，為驗證上述結論，有必要開展更大樣本量的前瞻性多中心研究。

1.8 C 反應蛋白白蛋白比（C-reactive protein/albumin ratio，CAR）與鼻咽癌

與GPS 類似，CAR 計算是CRP 與Alb 的比值，也是目前研究較多的炎癥生物標志物之一。Zhang 等[40]的回顧性研究表示，低CAR 的非轉移性鼻咽癌患者的OS、DMFS 和DFS 均較差，多因素分析也進一步表明CAR 是鼻咽癌患者OS 和DMFS 的獨立預后因素。Wang 等[41]在非轉移性鼻咽癌，以及Sun 等[42]在轉移性鼻咽癌患者中也觀察到高CAR 患者的生存顯著低于低CAR 的患者。

2 總結與展望

炎癥在腫瘤的發生、發展、轉移等過程中發揮著重要作用，利用炎癥標志物預測鼻咽癌的預后具有廉價、結果穩定、方便等優勢，但截至目前，關于炎癥標志物與鼻咽癌關系的絕大多數研究均為回顧性、單中心的研究，對各種標志物缺乏大樣本、前瞻性、多中心的研究，也缺乏與EBV-DNA 及乳酸脫氫酶等傳統鼻咽癌標志物對比的高級別研究。此外，各種炎癥標志物的臨界值在研究中多采用ROC 曲線或中位數確定，由于人群的差異，不同研究選取的臨界值差異較大，因此，如何確定統一的臨界值目前仍有待商榷。綜上所述，炎癥標志物在鼻咽癌中的研究雖取得了一定的成果，但能否將其作為鼻咽癌的預后因素而應用于臨床，仍需更高級別的研究加以確定。