1例癲癇藥物治療管理的藥學門診服務*

竇 冕 呂文文 孫紹偉 馬 靜 藺婷婷 濱州醫學院附屬醫院，山東省濱州市 256603

癲癇是多種因素引起的腦部神經元高度同步化異常放電而引起腦部機能失調的臨床綜合征，以短暫、刻板、反復發作等中樞神經系統功能失常為主要特征，嚴重影響患者及其家屬的生活質量、心理健康及生命安全。然而癲癇藥物治療周期長、給藥頻繁及治愈困難等問題，嚴重影響患者及家屬對治療方案的認知，從而影響用藥依從性，進而影響療效。

藥物治療管理(Medication therapy management, MTM)是指專業藥師為患者提供用藥教育、咨詢、評估、重整、跟蹤等一系列專業化藥學服務，提高患者用藥依從性，預防用藥錯誤，最終培訓患者進行自我用藥管理，以提高療效。

本文通過介紹1例癲癇藥物治療失敗患者的門診藥學服務的內容，淺談癲癇門診藥學服務藥物治療管理模式。

1 病例資料

1.1 病史及用藥史 患者男，27歲，既往癲癇病史17年，曾于多家醫院就診，口服藥物治療(具體不詳)，仍間斷發作，2019年9月8日更換抗癲癇藥物為“丙戊酸鈉片0.2g tid、卡馬西平片0.1g tid、苯巴比妥片30mg tid”，10月28日患者無明顯誘因出現肢體抽搐，表現為雙上肢屈曲、外展，隨即意識喪失，跌倒在地，呼之不應，無雙眼上翻，無牙關緊閉，無口吐白沫，口唇紫紺，無舌咬傷，無小便失禁，癥狀持續約30min后意識轉清，自述頭痛，具體性質不能詳述，臥床休息后好轉，未在意。10月30日再次出現一過性雙上肢抽搐，持續約3s緩解，10月31日家人陪伴下來我院神經內科門診就診。

1.2 診斷 癲癇，精神神經發育遲滯。患者10月30日空腹血糖4.36mmol/L，低密度脂蛋白3.73mmol/L，可排除低血糖性癲癇發作，癲癇診斷明確。

1.3 治療過程 患者查體神志模糊，可喚醒，不能正常交流，不語，查體不合作，雙側瞳孔等大等圓，直徑約3.0mm，對光反射存在，雙眼活動不合作，無自發眼震，伸舌不合作，頸無抵抗，四肢肌力查體不合作，肌張力正常，雙側腱反射(++)，感覺及共濟查體不合作，雙側病理征(-)。頭顱CT示雙側放射冠可疑低密度，右頂枕部頭皮軟組織腫脹、局部密度增高完善相關體及檢查。血糖4.36mmol/L，丙戊酸鈉及卡馬西平血藥濃度分別為29μg/ml、2.8μmol/L。藥師建議將卡馬西平片更換為奧卡西平片0.15g bid，同時建議患者3天后復查，醫生采納。

11月6日患者再次因癲癇控制不佳于我院門診就診，癲癇仍時有發作，且伴有失神發作，測得丙戊酸鈉血藥濃度為41μg/ml，醫生調整藥物治療方案為：丙戊酸鈉0.2g tid、奧卡西平0.3g bid、拉莫三嗪片50mg bid、苯巴比妥片30mg tid，藥師建議緩慢停用苯巴比妥片，醫生采納。

2 用藥分析

丙戊酸鈉為各類癲癇和癲癇綜合征的一線治療藥物，單用療效不佳時可考慮聯合給藥。丙戊酸鈉血藥濃度與療效的相關性確切，由于丙戊酸鈉給藥劑量與血藥濃度之前存在非線性關系，因此應根據血藥濃度合理、規范的調整給藥劑量。患者丙戊酸血藥濃度為29μg/ml，卡馬西平血藥濃度2.8μg/ml，通過與患者交流，患者于抽血前6h已服用丙戊酸鈉及卡馬西平，但是結果遠低于治療藥物監測規定的丙戊酸鈉血藥濃度50～100μg/ml[1]。

患者同時服用苯巴比妥、卡馬西平、丙戊酸鈉3種抗癲癇藥物，這3種藥物均經細胞色素P450酶系(CytochromeP450,CYP450)代謝，存在藥物相互作用。苯巴比妥與卡馬西平為肝藥酶誘導劑，可降低丙戊酸鈉及自身的血藥濃度。奧卡西平為卡馬西平的10-酮基衍生物，在肝臟內細胞溶質芳香酮還原酶的作用下被還原成有活性的單羥基衍生化物，其肝藥酶誘導作用較弱，且與丙戊酸鈉間無明顯相互作用[2]，因此藥師建議將卡馬西平更換為奧卡西平。

苯巴比妥對癲癇病史較長、1年內癲癇發作頻繁或不規律接受抗癲癇藥物治療的患者療效相對較差[3]，患者長期服用苯巴比妥，癲癇癥狀控制欠佳，考慮藥物敏感性降低，為防止停藥綜合征，因此建議緩慢停用苯巴比妥片。

拉莫三嗪作為新型抗癲癇藥，與丙戊酸鈉聯合治療，對于各種類型的癲癇患者治療效果均滿意[4]，同時還可改善伴有智力和運動障礙的難治性癲癇的發作頻率，提高患者生活質量[5]。

3 用藥教育

通過與患者家屬交流，病程長及癲癇控制不佳是患者用藥依從性差的主要原因。藥師通過與患者家屬耐心細致的交流，令其了解抗癲癇治療是長期療程，患者及家屬要有足夠耐心，擅自停藥會誘導發作，合理規范的藥物治療可以控制癲癇癥狀。癲癇治療過程中，若出現漏服藥物，可以往后順延，但是不要1次服用2倍劑量。

丙戊酸鈉口服生物利用度近100%，1～4h達血藥濃度峰值，半衰期為8～20h[6]，當血藥濃度過高，其不良反應發生率明顯增加，為防止增加不良反應，應定期監測血藥濃度，為避免食物對藥物吸收的影響，建議患者清晨空腹采血以檢測穩態谷濃度，根據連續應用5個半衰期達到穩態濃度，若調整用藥劑量，則應少于2.5d后復測血藥濃度。

拉莫三嗪和奧卡西平可能在初次給藥后2～8周出現皮疹[7]，應用藥物6個月后依然可以發生，若出現皮疹應及時停用奧卡西平、拉莫三嗪并盡早就醫。丙戊酸鈉等抗癲癇藥物可致肝功能損傷[8]，停藥7～45d可轉歸；拉莫三嗪可致粒細胞減少、血小板等血液系統疾病[9]，因此應定期復查肝功能及血常規。22.2%～50%的患者應用奧卡西平38d左右可出現劑量相關的低鈉血癥[10]，癥狀可見淡漠、全身乏力、步態障礙、共濟失調等癥狀性低鈉血癥，嚴重者可癲癇發作頻率增加或癲癇持續狀態，不良反應易與患者的病情混淆，需定期檢查血鈉水平，有助于避免癥狀性低鈉。

4 隨訪

自2019年10月31日患者首診后，藥學門診為患者建立了藥學檔案，其中包括姓名、性別、年齡、生理指標(丙戊酸鈉血藥濃度、肝功能、血常規)、癲癇發作頻率、發作誘因、用藥情況等信息，先后通過現場、電話、微信等形式進行為期半年的隨訪并及時更新檔案，及時與醫生溝通，調整患者的用藥方案。5次隨訪結果：患者用藥依從性提高，未出現擅自停藥現象；患者于2019年11月28日停用苯巴比妥片，其間癲癇偶有發作，發作頻率減少約65%，提示有效；2020年1月2日，患者因近期發作較前頻繁再次就診，測得丙戊酸鈉血藥濃度38μg/ml，丙戊酸鈉片由0.2g tid調整為0.3g tid。2020年1月13日復查丙戊酸鈉血藥濃度為69μg/ml，患者癲癇發作頻率較首診減少83%，提示顯效。

5 討論

此病例反映出目前癲癇患者藥物治療的現狀，用藥依從性差、治療方案存在藥物相互作用、臨床醫生對藥物相互作用認識不足導致療效不佳。藥師通過MTM評估與管理，首診發現患者癲癇治療方案中存在藥物相互作用及用藥依從性差，通過合理調整藥物治療方案，提高有效治療藥物的血藥濃度進而提高藥療效；對患者家屬耐心細致的用藥教育及減少患者的用藥種類，提高患者用藥依從性；有助于臨床醫生從藥學方面提高對藥物治療的認識，提升了臨床對藥學服務的專業認可度。

綜上所述，通過我院藥學門診接診的1例典型的多藥聯合治療癲癇方案轉換的診療過程可以看出，MTM門診藥學服務模式可為癲癇患者提供更加優質的藥學服務。