GnRH激動劑聯合小劑量HCG雙扳機在卵巢儲備功能下降患者中的應用

李思慧，黨小紅

（長沙生殖醫學醫院生殖中心，湖南 長沙 410006）

卵巢儲備功能減退（decreasing ovarian reserve，DOR）指育齡期女性的生育潛能下降，臨床表現為月經稀發、閉經甚至不孕等，加上家庭及社會壓力的加重，給患者的身心健康及家庭和諧造成嚴重影響。促排卵過程中，DOR因卵巢體積縮小及竇卵泡數目減少，可造成周期排卵率低，周期取消高，嚴重影響獲卵數目和受精率，還會對胚胎質量和妊娠率造成不良影響[1]。因此，臨床通過采取不同卵巢刺激方案以期提高DOR患者的獲卵率和胚胎數。

超促排卵（COH）方案是體外受精-胚胎移植（IVF-ET）的關鍵環節，其中拮抗劑方案使用促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）扳機不僅能促進成熟卵泡數目增加，與傳統拮抗劑方案中的人絨毛膜促性腺激素（HCG）扳機比較，還可降低中重度卵巢過度刺激綜合征（OHSS）發生率，逐漸應用于DOR、多囊卵巢綜合征患者中[2]。但仍有研究報道和薈萃分析表明，應用GnRH-a扳機后，患者在誘導卵泡成熟后極易出現黃體功能不足，嚴重影響妊娠質量，限制了GnRH-a扳機應用[3]。本研究回顧性分析GnRH 激動劑聯合小劑量HCG 雙扳機治療的93例DOR患者的應用效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2019年3月至2020年3月在本院生殖中心擬行IVF-ET 的158 例DOR 患者的臨床資料。根據HCG日扳機藥物不同分為兩組，對照組（n=65）采用常規劑量HCG治療，觀察組（n=93）采用GnRH激動劑聯合小劑量HCG雙扳機治療。兩組患者臨床資料比較差異無統計學意義，具有可比性，見表1。納入標準：年齡22～45 歲，不孕年限2～20 年者；基礎激素卵泡刺激素（FSH）≥10 U/L 或FSH/黃體生成素（LH）＞2，卵巢基礎竇卵泡≤5個，前1周期獲卵數＜3枚，以上3項滿足其中1項即可確診為DOR者[4]。排除標準：合并多囊卵巢綜合征者；高泌乳素血癥者；子宮畸形者；子宮內膜異位癥Ⅲ～Ⅳ期者；男方或女方染色體異常者；輸卵管積水者；甲狀腺功能異常者。

表1 兩組臨床資料及用藥情況比較（）

表1 兩組臨床資料及用藥情況比較（）

組別觀察組對照組χ2/t值P值例數93 65年齡（歲）36.82±6.12 37.12±6.53 0.295 0.768不孕年限（年）8.15±3.12 8.09±3.08 0.120 0.905 BIM（kg/m2）23.15±2.12 22.95±2.07 0.589 0.557基礎 FSH（U/L）15.25±4.55 15.41±4.61 0.216 0.829 Gn天數（d）8.26±1.85 8.31±1.78 0.170 0.865 Gn用量（U）858.26±55.26 872.56±56.58 1.585 0.115

1.2 方法

1.2.1 控制性超促排卵方案 月經周期第2～3天，選擇克羅米芬100 mg/d或予以促性腺素（Gn）直接啟動，并依據陰道B超結果和性激素檢測結果觀察卵巢反應性以調整Gn劑量。一旦出現≥2個卵泡，且卵泡直徑≥18 mm時，觀察組給予GnRH-a[達必佳，輝凌（德國）制藥有限公司，批注文號：JX20150266]0.2 mg皮下注射+HCG 2 000 U肌注；對照組給予艾澤250 μg扳機。35～36 h后行陰道超聲引導下取卵術。

1.2.2 人工黃體支持 取卵日給予黃體酮軟膠囊0.3 g，陰道上藥，每天2 次，取卵后第3 天，觀察患者有無OHSS 征象，若無則借助超聲引導下移植D3 胚胎1～2 枚，待移植12 d 檢測β-HCG含量，結果顯示陽性則提示生化妊娠，待移植28 d經陰道B超顯示胎心搏動則提示臨床妊娠。

1.3 觀察指標 觀察兩組患者胚胎實驗室結局，包括獲卵數、受精率、卵裂率、優胎率、可移植胚胎數；比較兩組患者治療情況，如住院天數、卵巢過度刺激綜合征（OHSS）發生情況及并發癥發生情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS 20.0軟件進行數據分析，計量資料采用“”表示，組間比較采用方差分析[非正態分布且方差不齊采用秩和檢驗（Kruskal-Wallis）]；計數資料采用構成比或率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗（或Fisher 精確概率法），以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組胚胎實驗室結局比較 觀察組優胎率、可移植胚胎數顯著高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組胚胎實驗室結局比較（）

表2 兩組胚胎實驗室結局比較（）

可移植胚胎數（個）11.02±6.26 9.06±4.11 2.212 0.028組別觀察組對照組t值P值例數93 65獲卵數（個）5.08±1.02 4.99±0.97 0.557 0.578受精率（%）67.26±14.07 64.26±12.42 1.383 0.169卵裂率（%）62.23±12.52 60.56±12.41 0.828 0.409優胎率（%）72.02±19.22 58.23±21.23 4.250＜0.001

2.2 兩組患者治療情況比較 觀察組住院天數顯著短于對照組，OHSS發生率顯著低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療情況比較

3 討論

自然周期中，在促進月經中期卵母細胞成熟及排出的過程中，LH峰具有關鍵作用。在超排卵中，HCG因α鏈與LH相同，其β 鏈有81%的同源性，能取代內源性LH 峰，成為用于誘發卵泡成熟的替代藥物，但其半衰期較LH有明顯延長，大劑量使用不僅會增加OHSS 誘發風險，還可導致子宮內膜容受性降低，對胚胎著床造成不利影響[4-5]。盡管有學者將HCG調整為合適小劑量以誘導卵泡成熟，但所獲卵母細胞仍有部分不成熟，不成熟卵母細胞處于生發泡期或第一次減數分裂中期[6]。

相關研究證實，GnRH-a能誘發卵母細胞的最終成熟，其作用機制是利用激發垂體的“flare-up”效應，誘導接近自然周期的LH和FSH釋放量，并有效降低OHSS風險，以獲取成熟卵母細胞[7]。但GnRH-a 扳機觸發的LH 峰持續時間不久，僅維持在24～36 h，遠不足48 h左右（生理性LH峰持續時間），且GnRH-a半衰期較短，極易造成黃體功能缺陷，導致黃體中期的LH 水平升高不足，遠低于自然周期的75%，卵巢反應性不良，嚴重影響卵泡成熟，從而造成胚胎種植障礙[8]。有多名學者指出[9-11]，DOR患者應用雙扳機藥物誘發排卵，即GnRH激動劑聯合小劑量HCG雙扳機治療，不僅能促進卵母細胞成熟，還可降低OHSS 發生率，且雙扳機方案所獲取卵數、優胚率及可移植胚胎率遠高于單純GnRH-a 扳機或正常劑量HCG扳機。本研究結果顯示，觀察組優胎率、可移植胚胎數高于對照組（P＜0.05），與上述研究報道相似，說明采用GnRH 激動劑聯合小劑量HCG 雙扳機方案可行性高，能提高優胎率、可移植胚胎數。另外，觀察組住院天數顯著短于對照組，OHSS發生率顯著低于對照組（P＜0.05），說明上述雙扳機方案能縮短患者住院治療時間，預防OHSS 發生，與李賽姣等[2]報道相似。

綜上所述，在IVF-ET過程中，應用GnRH激動劑聯合小劑量HCG 雙扳機能提高DOR 患者的卵巢儲備功能，提高其優胎率、可移植胚胎數，不僅能補充單純GnRH-a扳機所致黃體期LH不足，還能降低因大劑量HCG雙扳所帶來的負面生物學效應，防止OHSS發生，值得臨床推廣應用。