經陰道彩色多普勒超聲聯合血清IL-37和SCCA診斷宮頸癌的臨床應用價值

曹海秀

（九江市第一人民醫院超聲影像科，江西 九江 332000）

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一，流行病學顯示全球每年新發病例高達52 萬，且有26 萬患者死于宮頸癌。此外，宮頸癌在發展中國家更加流行，在所有婦科腫瘤發病率中排行第2[1]。臨床研究表明宮頸癌越早診斷其治療的預后越好[2]。當前宮頸癌篩查主要依賴宮頸刮片聯合高危人乳頭瘤病毒檢測，但該方法具有侵入性且花費較高，不利于人群篩查[3]。找尋高性能的血清學標志物聯合影像學檢查如經陰道彩色多普勒超聲（transvaginal color Doppler sonography，TVCDS）檢查，是目前該領域研究的重點。鱗狀細胞癌抗原（squamous cell carcinoma-related antigen，SCCA）是既往發現在28%～85%宮頸癌患者中高表達的血清指標，但其對于診斷早期宮頸癌的敏感性相對較低[4]。新近發現白介素37（Interleukin-37,IL-37）可抑制人宮頸癌細胞的侵襲和增殖，可能在宮頸癌中扮演一定的角色，但在宮頸癌患者中的表達未見報道[5]。據此，本研究將探究TVCDS 聯合血清SCCA 和IL-37 診斷宮頸癌的臨床應用價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2013年7月至2019年8月于九江市第一人民醫院婦科或腫瘤科就診且經病理組織學明確診斷的宮頸癌患者37 例，平均年齡（49.35±17.79）歲。所有患者均為初診病例，先前未接受任何抗腫瘤治療，排除合并其他臟器腫瘤、子宮肌瘤及炎癥性疾病等患者。依據國際婦產科聯合會修訂的宮頸癌臨床分期標準（2009 版）[6]將所有患者分為ⅠA～ⅠB 期25 例和ⅡA～ⅢB 期12 例。其中淋巴結轉移患者8 例，無淋巴結轉移患者29 例。鱗癌28 例，非鱗癌9例。另選取同期25 例宮頸上皮內瘤變（CIN）患者作為疾病對照組，平均年齡（48.56±18.32）歲。此外，選取同期確診為子宮良性病變的患者27 例作為良性疾病組，平均年齡（48.93±15.28）歲。收集所有研究對象的一般資料，包括HPV感染情況和BMI等。入院后術前均行TVCDS和血清學指標檢測。所有患者均對本研究知情同意，并自愿簽署知情書，本研究已通過本院倫理委員會審核批準。

1.2 方法

1.2.1 TVCDS 檢查 所有患者均行陰道彩色多普勒超聲檢查，采用GE Voluson E8行陰超檢查，具體操作如下：探頭頻率5～9 MHz，膀胱截石位，探頭處涂抹少量耦合劑，然后套上兩層隔離套，探頭推入陰道實施橫、斜、縱向探查，仔細探查宮頸口和宮頸管回聲情況并測量血流分布和血流阻力指數（RI）。全程由專業超聲醫生在同一臺超聲儀上執行，并由2位主治醫師以上的超聲診斷醫生明確超聲結論。

1.2.2 血清IL-37和SCCA檢測 采集所有患者入院后治療前清晨空腹靜脈血6 mL，分裝于2個干燥儲血管中，其中1管立即送檢，用于血清SCCA 測定，采用羅氏combas501 全自動電化學發光儀及其配套試劑測定SCCA 濃度。另1 管室溫靜置20 min，4 000 rpm 10 min離心分離血清并凍存于-80 ℃冰箱中，用于血清IL-37的測定。采用酶聯免疫吸附試驗測定血清IL-37水平，試劑盒購自美國R&D公司，嚴格按照試劑盒說明書執行。

1.3 觀察指標 比較3 組臨床資料，血清IL-37、SCCA 和血流RI 情況，分析血清IL-37 與宮頸癌臨床病理學參數的關系，探討各指標單獨檢測及聯合檢測的診斷學性能。

1.4 統計學方法 采用SPSS 19.0軟件處理數據，計量資料以“”表示，兩組間均數比較采用獨立樣本t檢驗，多組間均數比較采用單因素方差分析。計數資料采用百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值、約登指數和受試者診斷曲線下面積（ROCAUC）用于評估各指標的診斷性能。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組一般資料比較 3組人群平均年齡和BMI比較差異無統計學意義；宮頸癌組患者HPV 感染率顯著高于CIN 組和正常組，見表1。

2.2 3 組血清IL-37、SCCA 和血流RI 比較 宮頸癌患者血清IL-37 顯著高于CIN 組和正常組，而CIN 組和正常組血清IL-37 比較差異無統計學意義；宮頸癌組SCCA 高于CIN 組、正常組；宮頸癌組血流RI顯著低于CIN組、正常組，見表2。

表1 3組人群一般資料比較Table 1 Comparison of general information among the 3 groups

表2 3組血清IL-37、SCCA和血流RI比較（）Table 2 Comparison of serum IL-37,SCCA,and blood flow RI in 3 groups()

表2 3組血清IL-37、SCCA和血流RI比較（）Table 2 Comparison of serum IL-37,SCCA,and blood flow RI in 3 groups()

注：與正常組比較，aP＜0.05；與CIN組比較，bP＜0.05

組別宮頸癌組CIN組正常組t值P值血流RI 0.50±0.16ab 0.67±0.29a 0.77±0.35 12.435＜0.001例數37 25 27 IL-37（ng/mL）93.72±29.04ab 26.65±12.29 23.03±13.40 27.823＜0.001 SCCA（ng/mL）5.61±1.93ab 1.72±0.83a 0.97±0.45 36.729＜0.001

2.3 血清IL-37與宮頸癌臨床病理學參數的關系 鱗癌和非鱗癌患者血清IL-37比較差異無統計學意義，而淋巴結轉移患者和ⅡA～ⅢB期患者相較淋巴結未轉移和ⅠA～ⅠB患者均顯著升高，見表3。

表3 血清IL-37與宮頸癌臨床病理學參數的關系Table 3 Relationship between serum IL-37 and clinicopathological parameters of cervical cancer

2.4 單獨檢測及聯合檢測的診斷學性能評價 單一TVCDS檢查特異度為83.12%，陰性預測值為83.02%，但靈敏度較低，僅為67.89%。血清IL-37 靈敏度較高為79.12%，陽性預測值為73.28%，ROCAUC 高達0.79，但特異度較低。而SCCA則具有較高的特異度為87.12%，但靈敏度、陰性預測值和約登指數均較低。聯合三者檢測則發現靈敏度、特異性、陰陽性預測值、約登指數以及ROCAUC均有所提高，見表4。

表4 各指標單獨檢測及聯合檢測的診斷學性能評價Table 4 Evaluation of the diagnostic performance of each index individually and combined

3 討論

盡管宮頸癌是可以預防的，但在過去10 年間宮頸癌的發病率和死亡率在我國依舊呈明顯上升的趨勢。因此，找尋一種有效便捷的人群篩查方法，迫在眉睫。當前宮頸刮片、薄層葉基細胞學以及陰道鏡檢查常用于臨床宮頸癌檢查[7]。然而，由于這些方法并不是金標準，導致部分患者誤診[8]。故發掘新的生物標志物和簡便的方法對于宮頸癌早期診斷非常必要。腫瘤標志物是一類在腫瘤發生發展過程中由腫瘤細胞或宿主細胞分泌的蛋白或酶類物質，檢測腫瘤標志物對于腫瘤早期診斷是一種重要的方法[9]。當前用于宮頸癌篩查的標志物為CA125 和CA199 等，但既往研究發現這些標志物敏感性和特異度較低，不利于早期診斷。SCCA 是診斷鱗癌的特異性標志物，目前已成為宮頸鱗癌的首選標志物，但其對非鱗癌的診斷價值有限。本研究結果顯示，非鱗癌型宮頸癌患者中SCCA表達水平雖有上調，但并不顯著，且單一診斷敏感性較低，僅為53.62%，不利于早期診斷。IL-37 是一類新型抑炎細胞因子，既往研究報道IL-37水平在肝細胞癌、肺癌和結直腸癌患者中顯著下降[10]，但在口腔鱗癌患者中顯著上調，且與淋巴結轉移密切相關[11]。這與本研究結果一致，宮頸癌患者血清IL-37 濃度異常上調，且與淋巴結轉移及腫瘤分期關系密切。提示IL-37 在不同腫瘤類型中扮演的角色存在一定的差異，甚至相反。分析其作為診斷標志物的可能性，本研究結果顯示，單一診斷其敏感性較高為79.12%，ROCAUC 高達0.79，但特異度較低，可能是因為其在多種炎癥性疾病和腫瘤中均存在異常。因此，結合特異度較高的SCCA 和靈敏度較高的IL-37 可能更有利于對宮頸癌的診斷，但單憑液態活檢標志物并不能獲得腫瘤大小和位置及周邊情況。TVCDS是一類無創的宮頸疾病影像學檢查方法，依據TVCDS 不僅可直接顯示宮頸、血管和腔內血流情況，還可以將檢查結果量化，同時期檢查范圍較大，不易受腸腔和膀胱的影響，已經成為宮頸疾病篩查的便捷方法[12-13]。但其診斷較為主觀，人為因素造成的誤差可能影響診斷準確性。本研究結果顯示，單一使用TVCDS 時靈敏度較低，且陽性預測值較低。聯合影像學和客觀的血液學指標后，其靈敏度、特異性、陰陽性預測值、約登指數以及ROCAUC 均顯著提高，有助于宮頸癌篩查。這與林芳芳[14]和孫明霞等[15]學者的研究結果類似，提示找尋較高診斷性能的生物標志物，聯合TVCDS已經成為宮頸癌篩查領域研究的重點方向。

綜上所述，本研究初步發現血清IL-37在宮頸癌患者中異常上調，且與腫瘤分期和淋巴結轉移密切相關，此外聯合血清IL-37、SCCA 以及TVCDS 可顯著提高宮頸癌的檢出準確性。