消化性潰瘍的中醫(yī)治療及作用機制研究進展*

張 昊，褚夢慧，宋雪莉，石曉如

(1.河南中醫(yī)藥大學2018級碩士研究生，河南 鄭州 450046； 2.河南中醫(yī)藥大學2019級碩士研究生，河南 鄭州 450046； 3.河南中醫(yī)藥大學2017級碩士研究生，河南 鄭州 450046)

胃潰瘍(gastric ulcer，GU)與十二指腸潰瘍(duodenal ulcer，DU)一同合稱為消化性潰瘍(petic ulcer，PU)，指各種致病因子共同作用，以致黏膜肌層局限性組織缺損壞死、炎性反應病變?yōu)橹饕±砀淖兊膹V泛多發(fā)性消化系統(tǒng)疾病。該病遷延難愈、反復發(fā)作，易發(fā)生出血、穿孔、梗阻、癌變等嚴重并發(fā)癥，我國內(nèi)鏡檢出率達 10.3%～32.6%[1]。PU的全球發(fā)病率約在10%左右，其本身具有一定的自愈率，同時又容易反復發(fā)作[2]。PU可以發(fā)病于任何年齡段，但是GU的好發(fā)年齡要高于DU。據(jù)相關調(diào)查[3]顯示：PU患者中95%以上有過Hp感染史以及非甾體抗炎藥(NSAIDs)服用史。中醫(yī)學在PU診療方面經(jīng)驗豐富，近年來，在理論總結和分子層面也進行了大量的深入研究。現(xiàn)對PU的中醫(yī)治療及作用機制研究做以下綜述。

1 消化性潰瘍的中醫(yī)學認識

消化性潰瘍病名在中醫(yī)學古籍上并沒有確切記載。中華中醫(yī)藥學會脾胃病分會發(fā)布的《消化性潰瘍中醫(yī)診療專家共識意見(2017)》[4]指出：PU的主要表現(xiàn)為周期性、節(jié)律性上腹部疼痛及反酸、噯氣。據(jù)此將其病名歸屬為中醫(yī)學“胃痛”“嘈雜”“胃瘍”等范疇。歷代醫(yī)家對此也有諸多類似描述，如《素問·六元正紀大論篇》記載：“木郁之發(fā)，民病胃脘當心而痛……”張仲景在《傷寒論·辨太陽病脈證并治》中曰：“但滿而不痛者，此為痞。”《備急千金要方》云：“治心腹久痛積年不定，不過一時間還發(fā)，甚則數(shù)日不能食，又便出干血，窮天下方不能瘥。”張元素在《醫(yī)學啟源》中首先記載“胃脘痛”一名，李杲首次在《蘭室秘藏》中將“胃脘痛”記載為獨立的病證。葉天士在《臨證指南醫(yī)案》中指出：“嘈有虛實真?zhèn)危洳】傇谟谖浮泥姓撸`也，心但有煩而無嘈，胃但有嘈而無煩。”

1.1 歷代醫(yī)家對該病病因病機的認識

《素問·痹論篇》中言：“飲食自倍，腸胃乃傷。”《金匱要略·腹脹寒病宿食病脈證并治》曰：“脈數(shù)而滑者，實也，此有宿食，下之愈……宿食在上脘，當吐之。”此為飲食不節(jié)或飲食不潔，過食肥厚、辛辣或生冷之品以致?lián)p傷脾胃，運化功能失司，氣機失常，失于和降。《三因方·九痛敘論》曰：“若五臟內(nèi)動，汩以七情，則其氣痞結聚于中脘，氣與血搏，發(fā)為疼痛。”《雜病源流犀燭·胃病源流》謂：“胃痛，邪干胃脘病也……唯肝氣相乘為尤甚，以木性暴，且正克也。”憂思惱怒等情志因素，均可使氣機失常，以致肝氣郁滯，橫逆犯胃，木郁土壅。《素問·至真要大論篇》曰：“少陽之勝，熱客于胃，煩心心痛”“濕淫所勝……民病飲積心痛。”《東垣試效方》云：“夫心胃痛及腹中諸痛……寒邪乘虛而入客之，故卒然而作大痛。”風、寒、暑、濕、燥、火等外邪侵襲是導致此病的主要原因之一，而六淫之中主要以寒、濕侵襲最為多見。《丹溪心法·卷四》記載：“脾病者，食則嘔吐，腹脹喜噫，胃脘痛，心下急。”素體脾虛、后天失養(yǎng)、勞倦所傷均可導致脾胃功能減退，運化失司，以致該病發(fā)生。

高金亮、鄧鐵濤認為：PU病位在脾胃，該病形成與多種因素相關，常因情志所傷、脾胃虛弱，加之飲食不節(jié)等而起，并認為脾胃虛弱為病機關鍵，虛損后繼發(fā)形成氣滯、血瘀、痰濕或濕熱，屬虛實錯雜證[5-6]。周天羽、王洪艷指出：毒熱蘊結為PU發(fā)病關鍵，并指出“毒熱證”為PU活動期的主要臨床證型[7-8]。張柏林認為：消化性潰瘍以氣虛血瘀、肝胃郁熱為基本病機，夾雜食積、濕滯，繼而損陰、傷陽[9]。李振華指出：PU主要由飲食不節(jié)和情志不遂所致，其核心病機為脾虛肝郁。脾虛不運，聚液成痰，氣血瘀滯不暢，久而形成潰瘍；另肝氣不疏，木郁土壅，郁而化火，灼傷胃絡，傷陰耗血，以致嘔血、便血[10]。《消化性潰瘍中醫(yī)診療共識意見》[11]認為：本病主要病變在胃，但和肝、脾密切相關，肝郁氣滯，木郁克土，脾胃升降失常，脾胃氣血瘀滯阻塞不通是PU的主要病機。

1.2 辨證論治

辨證論治是中醫(yī)學的精髓。PU病因病機復雜，細胞分子層面的發(fā)病機制尚不明確，且復發(fā)率高。臨床中只有通過病因、病機、病位、病理產(chǎn)物等全方位的辨證，才能立法明確、治法準確。現(xiàn)代醫(yī)家對該病的治法治則上都有著深刻的見解，且臨床效果顯著。李振華根據(jù)病因病機，將此病辨為脾胃虛寒證、氣滯血瘀證和肝胃郁熱證[10]，臨床上多以自擬理脾愈瘍湯、活血愈瘍湯及養(yǎng)陰疏肝湯等隨癥加減，收效頗佳，有效地提高了潰瘍的愈合率，并且有效降低復發(fā)率。單兆偉將PU辨證分為脾胃虛寒證、胃陰不足證、肝胃不和證、濕熱壅滯證及瘀血停滯證，治以溫中健脾、養(yǎng)陰益胃、疏肝和胃、清熱利濕、活血化瘀五法[12]。李力強認為：肝脾氣機失和是PU的主要病機， 治療當從調(diào)理肝脾氣機入手[13]，并將PU分為脾胃氣虛證、脾胃虛寒證、脾胃濕熱證、肝胃不和證、氣滯血瘀證。健脾益氣可以提升正氣抵抗?jié)儯钛隹梢愿纳茲兲幯貉h(huán)，燥濕化痰可以溫化寒濕。姜樹民在辨治PU方面，以周學文“從癰論治”學術理論為基礎，率先提出了“消癰生肌、清熱解毒”的治法治則，同時運用中醫(yī)外科“消、托、補”等方法[14]。高軍等[15]借助胃鏡觀察潰瘍的形態(tài)， 從潰瘍的位置深淺、范圍大小、周圍黏膜充血水腫、潰瘍面覆蓋白苔或黃苔進行辨證， 將PU分為脾胃虛寒證、氣滯中焦證、濕熱阻滯證、瘀血停胃證， 正虛邪衰證。2017年《消化性潰瘍中醫(yī)診療專家共識》[4]將胃脘痛辨證分為6型——脾胃虛寒證、脾胃濕熱證、肝胃不和證、肝胃郁熱證、胃陰不足證、胃絡瘀阻證，所選方劑分別為黃芪建中湯加減、連樸飲加減、柴胡疏肝散加減、化肝煎合左金丸加減、益胃湯加減、失笑散合丹參飲加減。綜上所述，各醫(yī)家均以八綱和臟腑辨證相結合、辨病辨證相結合，為PU的診治提供了豐富的理論依據(jù)和臨床經(jīng)驗。

2 中藥治療消化性潰瘍作用機制研究

西醫(yī)學認為：PU病因復雜，發(fā)病機制尚未明確，但當前廣泛認為發(fā)病的最主要原因之一是胃黏膜的保護因子和攻擊因子之間失衡[16]。中醫(yī)藥在治療PU方面療效顯著，具有一定的優(yōu)勢。

2.1 中藥對PU攻擊因子的作用

2.1.1 胃酸、胃蛋白酶

胃酸由胃黏膜分泌，其作用成分為鹽酸，在生理狀態(tài)下，它可以激活胃蛋白酶一同參與食物消化。近年研究證實：胃酸的pH值和胃蛋白酶的活性與胃潰瘍的形成直接相關。李曉冰等[17]用冰醋酸直接胃壁注射及藥物腹腔注射制作大鼠胃潰瘍模型，探究中藥與造成動物模型潰瘍的攻擊因子之間的關系，并計算其相對潰瘍抑制率，結果表明，香砂六君顆粒可降低家兔胃蛋白酶活性，提高其胃酸pH值，從而減少潰瘍發(fā)生。武桂娟等[18]研究表明：白及多糖可提高水浸束縛法復制急性胃潰瘍大鼠模型胃黏膜黏液的含量，并抑制胃液分泌，抑制胃蛋白酶活性。米紅等[19]認為：黃芪的苷類成分能減少乙醇中毒小鼠胃黏膜受損程度，其作用機制可能在于調(diào)節(jié)胃蛋白酶、ATP 酶活性及相關mRNA的表達。張小超等[20]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)：中成藥八味肉桂膠囊能夠減輕大鼠胃腸平滑肌的痙攣，并有效降低胃酸水平。

2.1.2 幽門螺桿菌

幽門螺桿菌(helicobacter pylori，Hp)是PU的重要致病因子，并與胃癌、黏膜相關淋巴組織(mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)淋巴瘤的發(fā)生密切相關[21]。其主要作用機制是Hp感染引起胃酸、胃蛋白對胃和十二指腸黏膜自身消化[22-23]。伍建光等[24]運用解毒消癰沖劑，通過中藥健脾利濕清熱活血等綜合療法，來抑制Hp活性，減輕細胞炎癥反應，促進胃黏膜上皮細胞修復。寧學洪等[25]研究證明：蒲葛舒胃靈可促進胃潰瘍模型大鼠潰瘍面的愈合程度，其機制與殺滅或抑制Hp密切相關。劉豐等[26]通過大量的實驗研究證明：單味中藥可有效地抑制或殺死Hp，機制為直接進行機體整體調(diào)節(jié)或直接抑殺Hp。研究顯示：Hp高敏度中藥有黃連，中敏度中藥有丹參、甘草、大黃、黃芩、延胡索、大青葉等，低敏度中藥有生地黃、三七、川厚樸、柴胡、黨參等。

2.1.3 胃泌素

胃泌素(gastrin，GAS)是一種極為重要的胃腸激素，具有刺激胃竇黏膜分泌胃酸、刺激迷走神經(jīng)興奮，以及增強胃蠕動功能，會導致上消化道黏膜血流量增加，胃酸含量升高以及激活胃蛋白酶活性，從而增加對胃黏膜的刺激，其與PU的發(fā)生有著密切關系[27]。關一等[28]通過臨床指標檢測發(fā)現(xiàn)：加味左金湯可有效降低胃潰瘍患者血清胃泌素分泌， 從而起到抗?jié)兊淖饔谩＝用鞯萚29]運用黨參超微粉治療胃潰瘍模型大鼠實驗證明：黨參超微粉具有明顯的抗胃黏膜損傷作用，機制為抑制GAS的泌酸作用，減少對胃黏膜刺激繼而發(fā)揮其抗胃黏膜損傷作用。張建鋒等[30]研究表明：戊己丸中生物堿可以降低幽門結扎型胃潰瘍大鼠GAS含量，以減少其胃酸分泌。

2.1.4 其 他

郭喜軍等[31]觀察自擬化濁解毒消潰煎對胃潰瘍大鼠血小板活化因子(platelet activating factor，PAF)、一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)、白介素-8(interleukin-8，IL-8)的影響，結果顯示中藥可能通過降低攻擊因子PAF、NOS、IL-8的水平，減少對潰瘍面的破壞且促進修復。陳紫依等[32]發(fā)現(xiàn)：海蛤片能明顯降低模型大鼠丙二醛(malondialdehyde，MDA)、人內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)及NO的含量，還可以改善大鼠胃黏膜局部供血情況及胃酸分泌，繼而減少脂質(zhì)過氧化來加速潰瘍愈合。

2.2 中藥對消化性潰瘍保護因子的作用

2.2.1 胃黏液-碳酸氫鹽屏障

趙盛云等[33]通過實驗對四君子湯促進脾虛胃潰瘍模型潰瘍面修復的機制進行探索，發(fā)現(xiàn)主要機制可能為通過減少攻擊因子對胃黏膜細胞的損傷，來改善黏膜屏障功能。張標[34]通過研究四君子湯促進胃潰瘍愈合機制，發(fā)現(xiàn)四君子湯可通過腦腸肽和腦腸軸對胃腸黏膜發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，促進潰瘍的愈合。杜念龍[35]運用九味益胃合劑治療胃潰瘍模型大鼠，其得出結論九味益胃合劑能夠有效提高再生黏膜腺體成熟度，減少細胞炎性浸潤，降低黏膜肌層缺損寬度，增加再生黏膜厚度，從而加速潰瘍恢復。

2.2.2 胃黏膜血流量

秦建設[36]運用補中益氣活血方治療胃潰瘍患者的臨床試驗中結果表明：補中益氣湯可以增加胃黏膜中三葉因子2(trefoil factor-2，TFF2)和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)的含量，提高胃黏膜微血管的修復水平，促進胃黏膜細胞的增殖，并且加速胃黏膜的修復，繼而達到保護胃黏膜的作用。米娜[37]通過研究胃樂膠囊對實驗大鼠的作用機制，得出胃樂膠囊可明顯提高血清、胃組織中前列腺素E2(prostaglandin2，PGE2)含量，PGE2是環(huán)氧合酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2) 的產(chǎn)物，一種重要的細胞生長調(diào)節(jié)因子，也是炎癥反應中最強的炎癥介質(zhì)；其作用機制為抑制胃酸分泌，降低細胞毒性物質(zhì)釋放，還可以增加黏膜血流，在PU愈合過程中發(fā)揮著關鍵作用[38-39]。

2.2.3 黏膜保護作用的生物活性物質(zhì)

林化冰等[40]在動物實驗中證明了柴胡桂枝湯能提高轉化生長因子-α、表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)及血管內(nèi)皮細胞生長因子的表達水平，同時降低腫瘤壞死因子-α的水平，從而對潰瘍黏膜愈合有明顯的促進作用。張書金等[41]運用健脾益氣中藥治療胃潰瘍大鼠，并觀察組織液中氨基己糖和PGE2的表達水平，結果表明健脾益氣中藥可提高氨基己糖、PGE2水平，從而加速胃黏膜屏障修復。史振國等[42]在研究中發(fā)現(xiàn)：臨床上小建中湯聯(lián)合西藥治療脾胃虛寒型PU患者的療效顯著，其作用機制可能與促進胃液EGF及血清的分泌、調(diào)節(jié)胃黏膜人類表皮生長因子受體(rpidermal growth factor receptor，EGFR)的表達有關。

2.2.4 其 他

覃慧林等[43]運用乙酸乙酯萃取木瓜有效成分治療急性GU模型小鼠，作用保護機制可能為其調(diào)節(jié)TFF1、人體抑癌基因p53和miR-423-5p的表達，抑制TFF1/p53/miR-423-5p信號通路異常激活。李兵[44]分別用柴芍胃炎顆粒和西藥給潰瘍大鼠灌胃，實驗結果表明中藥比西藥更能促進大鼠胃黏膜B淋巴細胞瘤-2(B lymphoma，Bcl-2)的表達，抑制細胞的凋亡；同時降低核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)的水平，從而減輕相關炎癥反應，降低細胞浸潤，加速黏膜修復。

3 小 結

綜上所述，目前中藥因其獨特優(yōu)勢，在治療消化性潰瘍及預防復發(fā)方面發(fā)揮著不可或缺的作用。在診療方面，不同醫(yī)家的辨證思路不同、治法各異、百家爭鳴，極大豐富了中醫(yī)藥治療PU的理論。中藥治療PU主要是從增加胃黏膜保護因子及降低胃潰瘍攻擊因子等方面起作用，充分發(fā)揮了中藥多靶點及雙向性的優(yōu)勢。學者們從不同途徑和環(huán)節(jié)進行研究，在分子層面已取得了一定成績；但在發(fā)病和愈合過程中仍有很多機制尚未明確，在基因層面的研究也相當少，在實驗方面大多是從西醫(yī)學角度來闡述中醫(yī)內(nèi)容，缺乏辨證思維，應將中醫(yī)學的辨證思維與現(xiàn)代分子學相結合來豐富PU的實驗研究，從而發(fā)揮出中醫(yī)學自身的特色。

因此，應加強多學科交叉與合作，在作用機制研究方面尋找新靶點，多角度、全方位、深層次地去研究中藥治療PU的作用機制，為臨床診治本病提供更強有力的理論依據(jù)。