GPR35與乳腺癌發(fā)生發(fā)展關(guān)系的研究進展

耿夢麗，石雅倩，李麗霞，歐葉濤*

（1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院三全學(xué)院，河南 新鄉(xiāng) 453599；2.桂林醫(yī)學(xué)院，廣西 桂林 541004）

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一。近年來，此病在我國的發(fā)病率逐年增高，且發(fā)病人群趨于年輕化。乳腺癌的病因還不完全清楚。有研究指出，遺傳、激素、免疫與環(huán)境等復(fù)雜因素相互作用是誘發(fā)乳腺癌變的基礎(chǔ)。G蛋白偶聯(lián)受體35（G Protein-Coupled Receptor 35，GPR35）是一種重要的G蛋白偶聯(lián)受體。大量的研究證實，GPR35與多種腫瘤的生長、擴散、器官特異性轉(zhuǎn)移、血管新生及腫瘤免疫等密切相關(guān)。在本文中，筆者主要是對GPR35的結(jié)構(gòu)、信號通路、生理功能及其與乳腺癌發(fā)生發(fā)展關(guān)系等方面的研究進展進行綜述。

1 GPR35的結(jié)構(gòu)

G蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptors,GPCRs)是一大類膜蛋白受體的統(tǒng)稱。這類受體的共同點是其立體結(jié)構(gòu)中都有七個跨膜α螺旋，且其肽鏈的C端與連接第5和第6個跨膜螺旋（從肽鏈N端數(shù)起）的胞內(nèi)環(huán)（第三個胞內(nèi)環(huán)）上都有鳥苷酸結(jié)合蛋白的結(jié)合位點。目前，已經(jīng)有將近2000種不同的G蛋白偶聯(lián)受體被發(fā)現(xiàn)。有研究指出，G蛋白偶聯(lián)受體主要分為5個亞家族，分別是：A族G蛋白偶聯(lián)受體，即類視紫紅質(zhì)(rhodopsin like)受體；B族G蛋白偶聯(lián)受體，即類分泌素(secretin like)受體；C族G蛋白偶聯(lián)受體，即親代謝性谷氨酸和信息素(metabotropic glutamate/phero-mone)受體；D族G蛋白偶聯(lián)受體，即真菌信息素(fungal phero-mone)受體；E族G蛋白偶聯(lián)受體，即環(huán)腺苷酸受體[1]。相關(guān)的研究指出，G蛋白偶聯(lián)受體在婦科腫瘤（包括子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、乳腺癌等）的發(fā)生發(fā)展中起到重要的作用[2]。GPR35是由O’Dowd等人于1998年發(fā)現(xiàn)的一種視紫紅質(zhì)樣A類G蛋白偶聯(lián)受體（位于人類染色體2q37.3上，由309個氨基酸組成）[3-4]。2004年，Okumura等人發(fā)現(xiàn)GPR35可產(chǎn)生兩種可變剪接變體，分別為GPR35a、GPR35b[5]。有研究指出，GPR35與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[6]。

2 GPR35的信號通路

G蛋白偶聯(lián)受體作為人體內(nèi)分布最為廣泛的膜受體，其參與的信號通路也是多種多樣的。有研究表明，G蛋白偶聯(lián)受體可將細(xì)胞外信號轉(zhuǎn)化為細(xì)胞內(nèi)信號[7]。其下游信號通路主要包括環(huán)狀腺苷酸途徑和磷酸化途徑。有研究指出，這兩個信號通路是由三磷酸腺苷環(huán)化產(chǎn)生的環(huán)腺苷酸、4,5-二磷酸磷脂酰肌醇(Phos-Phatidylinositol 4,5-Bisphosphate，PIP2)水解生成的1,4,5-三磷酸肌醇(inositol 1,4,5-trisphosphate receptors，IP3)和二酰基甘油(diacyl glycerol，DG)作為第二信使形成的[8]。相關(guān)的研究表明，G蛋白偶聯(lián)受體影響腫瘤增殖的作用主要是通過改變細(xì)胞內(nèi)第二信使的水平實現(xiàn)的[9]。GPR35是在整個細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中起重要作用的受體。大量的研究表明，GPR35與心血管疾病、腫瘤等各類疾病都密切相關(guān)[10]。

3 GPR35的生物功能

眾所周知，G蛋白偶聯(lián)受體與癌癥的發(fā)生有著密切的相關(guān)性。許多研究表明，G蛋白偶聯(lián)受體在卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌和結(jié)腸癌患者癌組織中的表達水平均較高。有研究發(fā)現(xiàn)，部分持續(xù)性激活的G蛋白偶聯(lián)受體是由致癌病毒（如卡波西氏肉瘤相關(guān)皰疹病毒和EB病毒）編碼的。因此，G蛋白偶聯(lián)受體可作為治療相關(guān)疾病的藥物設(shè)計靶點[11]。近年來，多項研究表明，GPR35廣泛分布于胃腸道、肝臟、免疫系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)中。Deng H等[12]的研究證實，GPR35的內(nèi)源性配體包括犬尿喹啉酸（kynurenic acid，KYNA）、溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA）和其他幾種酪氨酸代謝物。Divorty N等[13]在研究中指出，GPR35可通過減少脂多糖誘導(dǎo)腫瘤壞死因子-a（tumor necrosis factor-a，TNF-a）的分泌來增強抗炎反應(yīng)。TNF-a是最早發(fā)現(xiàn)的能使腫瘤組織細(xì)胞發(fā)生出血性壞死的細(xì)胞因子，主要由脂肪組織中的巨噬細(xì)胞和脂肪細(xì)胞分泌，其因在體內(nèi)外均可直接殺傷腫瘤細(xì)胞而得名。LPA是迄今發(fā)現(xiàn)的一種最小、結(jié)構(gòu)最簡單的磷脂。它是真核細(xì)胞磷脂生物合成早期階段的關(guān)鍵性前體。有研究指出，LPA作為一種細(xì)胞間的磷脂信使，可激活G蛋白偶聯(lián)受體，起到生長激素樣作用，從而產(chǎn)生廣泛的生物學(xué)效應(yīng)。其可對細(xì)胞的生長、增殖、分化及細(xì)胞內(nèi)信息傳遞產(chǎn)生多種影響，在維持機體正常的生理功能，各種病理過程的發(fā)生發(fā)展中均起著重要的作用。相關(guān)的研究表明，LPA對GPR35的激動作用與癌細(xì)胞侵襲有關(guān)[14]。目前，在對GPR35的生物學(xué)功能及其對腫瘤疾病的作用等方面還有很多問題需要深入研究。

4 CXCL17與GPR35在乳腺癌細(xì)胞中的表達和相互作用

趨化因子是一種較小的分泌蛋白，具有誘導(dǎo)附近反應(yīng)細(xì)胞定向趨化的能力。有研究指出，趨化因子可與靶細(xì)胞上表達的G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合，啟動信號級聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)細(xì)胞定向趨化。趨化因子與其受體之間的相互作用對癌癥具有廣泛而復(fù)雜的影響（即可抑制腫瘤血管的生成，也可促進腫瘤細(xì)胞的生長和腫瘤血管的生成）。CXC趨化因子家族配基17(CXC Ligand 17,CXCL17)是一個新發(fā)現(xiàn)的趨化因子[15]。該趨化因子起初被認(rèn)為是孤兒趨化因子，近年來有學(xué)者提出GPR35是CXCL17的受體[16]。相關(guān)的研究發(fā)現(xiàn)，CXCL17在體外和體內(nèi)均可促進乳腺癌細(xì)胞的增殖和遷移。有學(xué)者認(rèn)為，CXCL17可作為乳腺癌的治療靶點[17]。GPR35是CXCL17的受體，二者與乳腺癌的關(guān)系是目前臨床上研究的熱點。2017年，郭亞杰等人在臨床研究中分析了CXCL17和GPR35在乳腺癌發(fā)生發(fā)展中的作用。研究采用免疫組織化學(xué)法檢測CXCL17和GPR35在癌旁正常組織和乳腺癌組織中的表達，結(jié)果顯示二者在乳腺癌組織中的表達水平均高于癌旁正常組織，但二者的表達模式有所不同。CXCL17的高表達與患者總體生存期縮短有關(guān)，對乳腺癌患者預(yù)后的影響較大；而GPR35的表達與腫瘤的晚期組織學(xué)分級及高增殖率顯著相關(guān)。之后，他們又探索了CXCL17與GPR35在乳腺癌細(xì)胞中的相互作用。研究結(jié)果顯示，CXCL17能刺激乳腺癌細(xì)胞中GPR35的活化[18]。上述研究證實了CXCL17與GPR35在乳腺癌細(xì)胞中的相互作用。但是，對于GPR35的具體功能、作用機制及其與乳腺癌患者預(yù)后的關(guān)系等問題，目前臨床上尚未完全闡明。

5 小結(jié)

大量的研究表明，GPR35與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。筆者認(rèn)為，隨著相關(guān)研究的不斷深入，以GPR35作為治療靶點的乳腺癌治療方法將在臨床上得到廣泛的應(yīng)用。