銀屑病的治療進展

范 婷，王 軍

（1.皖南醫學院研究生學院，安徽 蕪湖 241000；2.皖南醫學院第一附屬醫院弋磯山醫院，安徽 蕪湖 241000）

銀屑病是一種由免疫介導的多基因遺傳病。醫學界至今未找到治愈該病的方法。大多數的銀屑病患者需接受多種藥物聯合治療。臨床上在為銀屑病患者制定治療方案時，應綜合考慮其病情、用藥效果、不良反應對其生活質量的影響，提高其治療方案的合理性和個體性，防止其病情反復發作。傳統的治療銀屑病的藥物及方法主要包括糖皮質激素、維生素D3衍生物、維A酸類似物、鈣調磷酸酶抑制劑及物理療法等[1]。近年來，生物制劑在銀屑病的治療中得到廣泛的應用。本文對銀屑病的治療及研究進展綜述如下。

1 用外用藥物治療銀屑病

1.1 潤膚劑

在用局部外用藥物治療銀屑病時，潤膚劑可作為基礎用藥，提高外用藥膏的滲透能力，增強激素類藥膏的療效[2]。

1.2 糖皮質激素

有研究發現，皮膚中存在有缺陷的糖皮質激素信號是銀屑病的發病機制之一。該信號可干擾表皮的分化，進而可導致炎癥反應的持續發生[3]。局限性地使用糖皮質激素藥膏是治療銀屑病的主要方法之一。這類藥膏也是臨床上治療輕中度銀屑病的一線藥物。不過，糖皮質激素的活性、劑型及濃度等因素均可影響這類藥膏的療效。一般來說，尋常型銀屑病患者可選用中強效糖皮質激素進行治療。紅皮病型和膿皰型銀屑病患者可選用弱效或中效糖皮質激素進行治療。病灶位于面部、腋窩、陰囊等部位的銀屑病患者、兒童患者可選用中低效、不含氟的糖皮質激素進行治療。掌跖銀屑病患者可選用極強效或強效糖皮質激素進行治療[2]。局部使用糖皮質激素對銀屑病患者進行治療不僅可恢復其表皮的分化功能，抑制炎癥反應的發生，還可促進其皮膚組織中內源性糖皮質激素的產生[4]。

1.3 維生素D3衍生物

維生素D3可抑制皮損處的表皮過度增殖，也可激活轉谷氨酰胺酶，促進角化性包膜的形成，從而可誘導正常表皮的分化。維生素D3還可抑制炎性細胞的部分功能?？ú慈架浉嗍蔷S生素D3的活性代謝產物。該藥不僅可抑制角質形成細胞的增殖，促進表皮的分化，還可增強糖皮質激素對淋巴細胞增殖的抑制作用。將該藥與糖皮質激素合用治療銀屑病，可增強糖皮質激素的療效[5]。

1.4 鈣調磷酸酶抑制藥

他克莫司是一種外用的鈣調磷酸酶抑制藥，屬于非激素類抗炎藥。該藥可抑制T淋巴細胞相關基因的表達，進而可抑制T淋巴細胞的活化，阻斷銀屑病的發病環節之一[6]。而且，該藥可抑制銀屑病患者病灶處皮膚中的炎癥細胞釋放炎癥因子，進而可抑制T細胞的早期活化。因此，他克莫司可作為治療銀屑病的外用藥物。

1.5 維A酸類似物

他扎羅汀屬于第三代維A酸類似物。該藥可選擇性地與維A酸的RAR-B受體和RAR-r受體相結合，從而可減少表皮細胞的增殖。該藥還可通過增加聚絲蛋白的表達、下調角質形成細胞的轉谷氨酰胺酶、鳥氨酸脫羧酶、增殖性角蛋白等，調節角質形成細胞的過度增殖和異常分化[7]。另外，該藥還可減弱IL-6、Ⅰ型細胞黏附分子、HLA-DR的表達，發揮抗炎的作用。

2 用系統藥物治療銀屑病

2.1 維A酸類藥物

維A酸類藥物包括阿維A酯、阿維A等。阿維A是治療銀屑病的一線藥物。該藥可通過調節角質形成細胞的增殖和分化而發揮療效。目前，臨床上常用阿維A與UVB（Re-UVB）或PUVA（Re-PUVA）相結合對斑塊型銀屑病患者進行治療，以提高光療的效果，減少紫外線照射[8]。阿維A的建議使用量為：20～50 mg/d，持續用藥2～4周。用阿維A治療紅皮病型銀屑病時，該藥的使用量為：0.25～0.5 mg/kg。用阿維A治療膿皰型銀屑病時，其使用量為：0.75～1 mg/kg。用該藥治療所有類型銀屑病的維持劑量為：0.125～0.5 mg/kg[9]。

2.2 免疫抑制劑

環孢素是一種鈣調磷酸酶抑制劑。該藥可通過與親環蛋白相結合，阻斷NFATc的去磷酸化、上調IL-2和IL-2受體的表達，減少表皮內CD4+T細胞和CD8+T細胞的數目，發揮治療銀屑病的作用。短期使用環孢素治療銀屑病可迅速控制該病的復發。在用該藥治療斑塊型銀屑病時，建議將初始的用藥量控制在2.5 mg/kg[8]。治療1個月后，療效若尚可，可繼續維持該劑量?；颊叩牟∏槿粑春棉D，可將環孢素的用量增加至5 mg/kg[9]。也可用環孢霉素治療膿皰性銀屑病，但初始的使用劑量較高[8]。在用環孢霉素對重度銀屑病或頑固性銀屑病患者進行治療時，可從最大用藥量開始，在其病情明顯緩解后，按照每2周減少1 mg·kg-1·d-1的量逐步減少其用藥量，直至最小的有效維持劑量。

2.3 抗增殖藥物

甲氨蝶呤是一種葉酸拮抗劑，具有抗增殖、抗腫瘤及免疫抑制等作用。該藥可抑制二氫葉酸還原酶的活性，從而可抑制嘌呤的合成。小劑量的甲氨蝶呤可誘導活化的T細胞凋亡，大劑量的該藥可阻斷DNA的合成和細胞的增殖[8]。用該藥治療所有類型的銀屑病均有效。該藥的建議用法為：口服或進行皮下注射，每周用藥1次。初始的用藥量為7.5 mg/次，可逐漸增加至最大的用藥量25 mg[9]。

2.4 富馬酸二甲酯

在德國，富馬酸二甲酯可用于中度至重度銀屑病的誘導治療[10]。用該藥治療銀屑病的機制可能為：該藥可通過免疫調節作用，誘導活化的T細胞凋亡，改變細胞因子的分泌情況。該藥的用法為：初始劑量為0.2 mg/d，逐漸增加至最大的用藥量1.2 mg/d[8]。

3 用生物制劑治療銀屑病

近些年，生物制劑逐漸成為治療銀屑病的主要藥物。為銀屑病患者皮下注射或靜脈注射生物制劑后，藥物可通過特定的途徑發揮療效。目前，生物制劑的目標途徑主要有兩條：IL-23/Th17軸和TNF-α信號通路[11]。

3.1 TNF-α信號通路

TNF-α抑制劑包括伊那西普、英夫利昔、阿達木單抗及賽妥珠單抗。伊那西普是重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體一抗體融合蛋白，是美國醫學界公認的第一種TNF-α抑制劑。英夫利昔是嵌合單克隆IgG1抗體。阿達木單抗是一種全人單克隆IgG1抗體。賽妥珠單抗是聚乙二醇的Fab片段針對TNF-α的人源化單克隆抗體[2]。英夫利昔可作為治療成人泛發性膿皰型銀屑病和皰疹樣膿皰病的一線藥物。但用該藥對這兩種患者進行維持治療的有效性仍有待進一步的研究，治療過程中存在繼發性失效的可能[12]。伊那西普和阿達木單抗可作為治療泛發性膿皰型銀屑病的二線藥物。對于兒童泛發性膿皰型銀屑病，一線的治療藥物為伊那西普，二線的治療藥物為英夫利昔和阿達木單抗[12-13]。2018年，美國風濕病協會發布的銀屑病關節炎治療指南中指出，TNF-α抑制劑是治療銀屑病關節炎的優選藥物。而且，該指南推薦的治療銀屑病關節炎的轉換藥物選擇階梯一般為：TNFi＞IL.17i＞IL12i/23i＞阿巴西普或托法替尼[14]。

3.2 作用于IL-23/Th17軸的藥物

3.2.1 IL-23抑制劑 IL-23抑制劑主要針對p19亞單位的抗體。Blauvelt,A等[15]的一項回顧性研究的結果顯示，用古塞爾庫單抗治療銀屑病的效果優于用阿達木單抗治療該病的效果。利桑單抗是一種以IL-23的p19亞基為靶點的IgG單克隆抗體[16]。該藥可中和IL-23的p19亞基，阻斷IL-23的激活，進而可影響IL-23/Th17軸，抑制銀屑病所致的慢性炎癥反應。2019年3月，古塞爾庫單抗首次在日本獲批上市，用于治療成人尋常型銀屑病、銀屑病關節炎、全身膿皰型銀屑病和紅皮病型銀屑病[16]。優特克單抗是一種針對IL-12p40的全人單克隆抗體[17]。IL-12p40是IL-12和IL-23的一個常見亞基。用該藥治療關節病型銀屑病的效果顯著，安全性較高。

3.2.2 IL-17抑制劑 IL-17抑制劑主要包括蘇金單抗、依奇珠單抗和柏達魯單抗。蘇金單抗和依奇珠單抗可直接阻斷IL-17A通路。柏達魯單抗可選擇性地針對IL-17受體A[11,18]。蘇金單抗是一種選擇性靶向中和IL-17A的人單克隆抗體，是2015年獲批的首個治療銀屑病的IL-17抑制劑[16,19]。隨后，該藥被批準用于關節病型銀屑病及強直性脊柱炎的治療[11]。依奇珠單抗是抗IL-17A的人源化IgG4單克隆抗體，在2016年3月獲批用于治療中重度斑塊型銀屑病。蘇金單抗及依奇珠單抗已被證實可用于治療銀屑病，用這兩種藥物治療銀屑病1周即可獲得明顯的療效[11]。用蘇金單抗治療銀屑病時，有81.6%的患者用藥12周其銀屑病皮損面積和嚴重程度指數（psoriasisAreaandSeverityIndex，PASI）評分可達到75分，有28.6%的患者PASI評分達到100分。用依奇珠單抗治療銀屑病時，在治療至第12周時，有89.1%的患者PASI評分達到75分，有35.3%的患者PASI評分達到100分。2017年2月，美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準柏達魯單抗為治療中重度斑塊型銀屑病的新藥。

4 用物理療法治療銀屑病

窄譜紫外線B段（ultraviolet B，UVB）光療法是臨床上治療銀屑病常用的物理療法，是指利用波長在311 nm的UVB光源（不依賴外用的光敏劑）對銀屑病患者進行治療。研究發現，輻射光在被皮膚中的內源性色基吸收后，可引發光化學反應，吸收紫外線中的生物分子，介導各種生物學反應的發生，最終可引起治療性效應。UVB可誘導DNA損傷及細胞凋亡，改變表皮分泌細胞因子的特性，影響抗原提呈細胞的功能，從而發揮免疫抑制的作用。窄譜UVB光療法適用于治療中重度尋常型銀屑病、關節病型銀屑病。紅皮病型和膿皰型銀屑病患者應慎用此療法[20,21]。308 nm準分子激光可通過加速T細胞的凋亡，抑制炎性細胞的生長，達到治療銀屑病的目的[20,22]。308準分子激光適用于總皮損面積小于體表面積5%的銀屑病患者及用外用藥膏治療后效果不佳的銀屑病患者[20]。補骨脂素長波紫外線（psoralen and ultrviolet A，PUVA）光療法適用于局限性、頑固性、肥厚性銀屑病的治療[20]。

5 用中醫療法治療銀屑病[23]

中醫認為，銀屑病是由于營血虧虛、血熱內藴、化燥生風、肌膚失養所導致的，應采取內外結合的思路對該病患者進行辨證治療。處于病情進行期的銀屑病患者，其治療原則以清熱涼血為主。處于病情靜止期及退行期的銀屑病患者，其治療原則以養血潤燥、活血化瘀為主。目前，中醫臨床上常用消銀顆粒、郁金銀屑片及雷公藤多苷片等藥物對銀屑病患者進行治療[23]。

6 對銀屑病患者進行心理干預

銀屑病的發生與焦慮、抑郁、低自尊、述情障礙（難以識別或表達情緒）、精神壓力大、有自殘和自殺的傾向等多種不良的心理狀態有關[24]。據2015年的一項調查數據顯示，在澳大利亞的銀屑病患者中，約有超過三分之一的患者表示在日常生活中會感到有壓力和痛苦，且這一比例較2012年（22%）明顯升高[25]。因此，需引導銀屑病患者正確地認識自身的病情，積極地配合醫護人員進行治療，并適當地鍛煉身體，保持積極樂觀的心態。

7 小結與展望

目前，臨床上多采用局部外用藥物、系統用藥、窄譜UVB光療法及PUVA光療法等方法治療銀屑病。對于病情嚴重或經聯合治療后效果不佳的銀屑病患者，則使用更具有靶向性的生物制劑對其進行治療。與生物制劑相比，用小分子藥物治療銀屑病時，藥物可擴散至表皮細胞內，靶向阻斷細胞內的信號通路。而且，這類藥物的成本低、滲透力強、可口服或局部用藥。不過，這類藥物存在靶向選擇性低、脫靶效應嚴重的弊端，且療效不佳[26]。阿普雷米司特及PED-4抑制劑可用于治療銀屑病和關節病型銀屑病。但有文獻報道指出，用這兩種藥物治療掌趾膿皰病和發病部位在頭皮的銀屑病更加有效[26,27]。目前，輝瑞制藥有限公司正在對用托法替尼治療銀屑病的療效進行深入的研究。JAK抑制劑也是一種治療銀屑病的新型藥物[28]。該藥可阻斷由JAK介導的細胞內信號通路，阻斷信號轉導因子和轉錄激活因子（signaltransducerandactivatoroftranscripti on，STAT）蛋白的表達，從而可抑制促炎細胞因子的基因轉錄。目前正在測試JAK抑制劑在治療銀屑病方面的潛在價值。在不久的將來，會有更多治療銀屑病的靶向藥物上市，該病患者的預后必將得到顯著的改善。