常見急性呼吸道病毒與眼的相關性研究進展

曹曉祿，賈佩佩，毛愛玲，王 偉

?KEYWORDS:respiratory tract; viruses; eye correlation; spread; infect

0引言

眾所周知，呼吸道病毒在人類的疾病譜中扮演著重要角色，它引起的臨床癥狀可以從普通的流行性感冒到呼吸衰竭，尤其一些急性呼吸道傳染病，如重癥急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndromes，SARS)、禽流感、新型冠狀病毒感染等，具有流行范圍廣，易感性高的特點，不僅威脅著人們的生命健康，也會導致社會恐慌。據報道，一些呼吸道病毒在引起各種呼吸系統疾病的同時，也表現出了眼部的相關并發癥。近年來，呼吸道病毒與眼病的相關性研究也越來越多，本文將從常見的呼吸道病毒及其與眼的相關性研究方面做一綜述。

1禽流感病毒

禽流感病毒(avian influenza virus，AIV)是負鏈RNA病毒，在病毒分類學上屬于正黏病毒科(orthomyxoviridae)中的A型流感病毒屬(influenza A virus genus)，A型流感病毒根據血細胞凝集素(hemagglutinin，HA)和神經氨酸酶(neuraminidase，NA)的不同可分為多種亞型[1]。高致病性禽流感是由高致病性禽流感病毒所引起的禽類烈性傳染病，發病急，傳播快，致死率高，對養殖業可造成致命性的打擊。在1997年香港禽流感事件中，H5亞型高致病性禽流感病毒首次突破了種間障礙，并且致人死亡，因此該病毒是一種人畜共患病毒[2]。在2003年荷蘭爆發大規模禽流感時，發現了一種奇怪的器官特異性現象，感染禽流感的患者多表現為眼部結膜炎，而并不是呼吸系統癥狀，且禽流感病毒多附著在結膜上。進一步研究發現，禽流感病毒的感染開始于病毒表面HA與細胞表面唾液酸a-2，3受體糖蛋白進行結合[3]，并通過內吞作用使病毒進入受體細胞，而在人類眼部發現的病原體血清型腺病毒37和血清型腸道病毒70等也以a-2，3糖苷鍵與半乳糖連接的唾液酸作為細胞受體，由此，一些科學家認為禽流感A型病毒對眼睛的攻擊也與該細胞受體有關。雖然禽流感病毒引起的人類眼部癥狀相對較輕，但令人擔憂的是，因為眼部表面很可能成為病毒進入體內的入口，進而導致呼吸道感染，甚至危及生命，所以禽流感病毒親眼性方面的研究需要得到持續關注。同時令人欣慰的是，目前已有禽用疫苗在我國部分地區開展免費接種，如重組禽流感病毒(H5+H7)二價滅活疫苗(H5N1Re-8株+H7N9H7-Re1株)已在我國南方地區推廣，并取得了不錯的效果[4]，同時多種人用疫苗和靶向抗禽流感的治療藥物也都已經進入臨床試驗階段，所以我們相信人類攻克禽流感病毒指日可待。

2 SARS病毒

SARS是一種嚴重的突發呼吸道傳染性疾病，曾于2002/2003年于我國廣東地區大暴發，其傳染性廣、致病性強，且病死率高，SARS病毒(severe acute respiratory syndromes coronavirus，SARS-CoV)主要通過直接或間接接觸眼睛、鼻或口腔黏膜傳播[5]，雖然目前尚沒有明確的臨床資料發現SARS患者與角膜、結膜感染的眼部并發癥出現有直接關系，但是Loon等[6]首先從SARS患者的淚液中檢測到SARS冠狀病毒。同時，有研究稱在2003年多倫多SARS爆發期間，眼睛的暴露在一定程度上增加了醫護人員感染SARS的風險[7]。而且孫琰等[8]研究發現，角膜、結膜中存在SARS冠狀病毒的功能性受體SARS-CoV S240蛋白，SARS-CoV S240蛋白與結膜、角膜細胞能夠特異性結合，并且推斷SARS-CoV有可能通過眼部侵入人體，從而為臨床進一步研究SARS的防護和致病機制提供了線索。與此同時，目前國際上已經建立了許多SARS病毒感染后動物研究模型，雖然在這些模型中大多存在輕微的呼吸道疾病，但在感染SARS的雪貂中發現多數都患有結膜炎[9]。所以這一系列的研究表明，雖然眼部并發癥不是人類冠狀病毒感染的常見表現，但眼部暴露可能是該病毒除呼吸道外又一種進入人體并導致感染的有效途徑。關于SARS的治療，我們都知道抗病毒藥物如利巴韋林、膦甲酸鈉等單用或聯用，以及聯合糖皮質激素是治療SARS的常規有效方法，但是這些藥物都存在或多或少的副作用，所以抗冠狀病毒新藥一直是我們研究的重點。有報道稱，腺苷類似物、霉酚酸、萘莫司他等都能有效地阻斷冠狀病毒的RNA合成[10]，同時Carbajo-Lozoya等[11]研究發現，低濃度、非細胞毒性的他克莫司(tacrolimus，FK506)能夠強烈抑制SARS-CoV在培養細胞中的生長，從而為臨床治療SARS-CoV感染提供了重要的實驗依據。

3人腺病毒

人腺病毒(human adenovirus，HAdV)于1953年首次分離自呼吸道感染的嬰兒扁桃體，是一種無包膜雙鏈DNA病毒，已知的血清型超過50種，至少分為6個亞群[12-13]。腺病毒與人類的呼吸系統疾病密切相關，范圍從輕微到急性呼吸系統疾病均有表現。除呼吸系統外，腺病毒還可以感染多種黏膜組織，如胃腸道、泌尿生殖道及眼角結膜等，導致自限性的黏膜感染甚至嚴重的致死性感染[14-15]。人腺病毒主要通過空氣飛沫傳播，多數型別的腺病毒可通過消化道途徑傳播。此外，密切接觸也是很重要的傳播方式，包括與患者共同生活或探視患者。直接接觸患者或感染者的排泄物、分泌物及其他被污染的物品，病毒由手經口、鼻、眼黏膜侵入機體實現傳播。通常認為B1、C、E組腺病毒主要引起呼吸道疾病，而B2組主要引起泌尿系統感染。全球多次報道由腺病毒引發的呼吸道疾病在新兵中暴發流行[16-17]。人腺病毒中的D型腺病毒，特別是血清型8、19和37常與流行性角膜結膜炎有關[18]。有研究表明，人類在感染50%以上的腺病毒引起的相關疾病后，都表現出了結膜炎等眼部相關癥狀[19]，所以在治療和預防腺病毒引起的全身疾病時，眼部情況同樣需要及時得到關注。目前對腺病毒感染的治療仍無有效抗病毒藥物，雖然美國研制出了HAdV-4和HAdV-4型腺病毒疫苗，且研究顯示該疫苗能有效降低腺病毒引起的急性呼吸道傳染病的風險，但可能是出于安全方面的考慮，此種疫苗只推薦用于部分特殊人員，而一般易感普通人群未能獲得批準使用[20]。但是值得一提的是，關于使用人二倍體細胞培養的減毒活疫苗來預防腺病毒感染方面的研究得到了越來越多的關注。

4呼吸道合胞病毒

呼吸道合胞病毒(respiralory syncytial virus，RSV)是5歲以下兒童下呼吸道感染(lower respiratory tract infection，LRTI)最常見的病原體，也是嬰幼兒肺炎死亡的重要原因。2015年，全球5歲以下RSV-LRTI患兒約有3310萬例，其中約320萬例需住院治療，約59 600例死亡[21]。它引起的感染可在呼吸道或眼部接觸后發生，也可能在直接接觸傳染性分泌物或自我接種后發生，臨床癥狀可從鼻炎到毛細支氣管炎、肺炎，重癥者可引起呼吸衰竭，甚至死亡[22]。結膜炎雖然不是一種常規的臨床特征，但與RSV感染同時發生的報道也并不少見，并且RSV已從過敏性結膜炎患者的淚液和結膜淺表細胞中檢測了出來[23]。有國外學者研究發現，人角膜和結膜上皮細胞對RSV感染是敏感的，并且感染的同時有大量細胞因子和趨化因子參與眼部炎癥的產生[24]。同時通過建立鼠源性RSV感染模型的實驗進一步證明該病毒既可以利用眼睛作為呼吸道感染的傳播通道，也可以在眼組織中進行特異性復制和增殖[25-26]。目前尚無針對RSV引起的肺炎的特效治療方法。臨床治療主要包括手衛生、支持治療、抗感染治療、抗炎平喘治療及中醫中藥治療，雖然目前有許多抗RSV的減毒活疫苗處于臨床試驗階段，但是研發免疫保護性強、安全經濟性高的有效疫苗仍具挑戰。

5人鼻病毒

人鼻病毒(human rhinovirus，HRV)是小核糖核酸病毒科中的一種RNA病毒，因其特別適應在鼻腔中生長，故被稱為“鼻病毒”。它有100多種血清型[27-28]，是一種極具傳染性的呼吸道病毒，HRV不僅能引起普通感冒，還能導致急、慢性支氣管炎等其他呼吸系統感染性疾病。HRV主要經人體呼吸道和飛沫途徑進行傳播，且因HRV感染而導致呼吸系統相關疾病的患兒多是小于2歲的幼兒[29]。HRV多侵犯患兒呼吸道的上皮細胞，其中，HRV-B型和大部分HRV-A 型多是經細胞間的黏附分子-1和患兒呼吸道的上皮細胞進行結合，進而致使患兒呼吸道的上皮細胞發生一系列炎癥反應而致病[30-31]。除呼吸系統癥狀外，研究表明，該病毒還可以導致結膜感染，這可能是由于病毒通過鼻淚管從鼻腔逆行傳播到了結膜[32]，雖然HRV是否可通過眼睛傳播呼吸系統疾病的研究報道尚未明確，但值得一提的是在體內研究鼻病毒致病性的小型哺乳動物模型已經培育成功，故對未來研究鼻病毒如何利用眼睛作為呼吸道疾病的入口提供了堅實的基礎。目前抗鼻病毒的研究仍處于實驗室階段，由于鼻病毒具有多種血清型，所以疫苗研發比較困難，但已經有研究人員提出通過對鼻病毒進行全基因測序，從而設計出新一代具有很好效用的抗病毒活性疫苗的可能性，相信隨著研究的深入，終將能夠開發出可大范圍應用于臨床抗HRV的預防及治療的藥物，從而阻斷其傳播。

6總結與展望

總之，引起眼部并發癥，或有眼部趨向性的呼吸道病毒還很多，如巨細胞病毒、呼吸道皰疹病毒及甲乙型流感病毒等，雖然不同病毒的亞群表現出對眼的敏感性不同，但是呼吸道病毒在眼部組織的傳播和眼部細胞感染后表現出的應激反應方面有許多的共性。所以在研發抗呼吸道病毒疫苗和藥物時，除了考慮呼吸系統癥狀外，患者的眼部表現也應得到足夠的關注，同時在治療合并呼吸道疾病的眼部疾病患者時，即使引起這些呼吸系統疾病的病毒不具有明顯的趨眼性，但眼科醫生提前準備足夠的眼部防護裝置也是很有必要的[33]。相信隨著對呼吸道病毒趨眼性研究的深入，對如何預防和治療這些病原微生物引起的眼部疾病，以及幫助我們更好地理解這些病毒所構成的公共衛生威脅及預防和治療相關的并發癥方面都會大有裨益，期待能夠從眼部疾病中更早地發現和預防急性呼吸系統疾病，從而造福人類。