成纖維細胞生長因子21在糖尿病視網膜病變中的研究進展

劉 暢，譚 薇

?KEYWORDS:fibroblast growth factor 21; ocular neovascularization; diabetic retinopathy; adiponectin

0引言

糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)是全世界視力障礙的主要原因。糖尿病患者的人數每年都在增加，因此在許多國家，預防DR的發生已成為越來越重要的問題。目前，抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物已用于糖尿病性黃斑水腫及增生性視網膜病變的治療。然而，抗VEGF療法仍面臨一些困難，如患者的經濟負擔能力、視力改善效果不顯著以及長時間治療后可能發生視野縮小等，因此開發替代治療方法是必要的。近年研究發現，成纖維細胞生長因子21(fibroblast growth factor 21，FGF21)與DR亦有密不可分的關系，其可能是DR患者病理性血管生長的治療靶標[1]。本文就FGF21在DR病理進程中的作用的研究進展進行綜述。

1 FGF21概述

1.1 FGF21的分子結構成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factors，FGFs)是一類與細胞增殖分化、血管形成、神經發育以及代謝穩態等一系列生理及病理過程密切相關的細胞因子[2]。目前共發現22個成員，其中人類FGF19與小鼠FGF15同源。人類成纖維細胞生長因子家族根據作用機制的不同可分為胞分泌型、旁分泌型及內分泌型三大類，其中胞分泌型、旁分泌型FGFs與硫酸肝素糖胺聚糖有較高的親和力，以其作為輔助受體結合并激活細胞表面的成纖維細胞生長因子受體(FGFRs)，進而發揮生物學作用[3]。而FGF19亞族，亦稱為內分泌型FGFs，包括FGF19、FGF21、FGF23，它們因缺乏肝素結合位點，需要跨膜糖蛋白α-Klotho或β-Klotho作為輔因子與FGFRs結合，并分泌入血液循環參與代謝調節[4]。

1.2 FGF21的生物學功能FGF21的代謝活性最初是在基于細胞的篩選中發現的，其可刺激脂肪細胞攝取葡萄糖，隨后的體內研究表明，FGF21改善了糖尿病嚙齒動物的胰島素敏感性并降低了甘油三酯水平[5]。長期FGF21治療可以改善新陳代謝，同時通過增加能量消耗而不影響食物攝入來降低體質量[6]。FGF21的藥理作用機制復雜，特別是β-Klotho/FGFR1異聚體在大腦和脂肪組織中的復雜機制[7]。除了復雜的藥理作用外，FGF21的生理作用也同樣復雜。盡管FGF21主要在肝臟中表達，但它也可以在其他組織中表達，包括白色和棕色脂肪組織、胰腺、肌肉[8]。通過飲食會影響FGF21表達，會出現組織特異性表達的現象，如生酮飲食會抑制FGF21的信號傳導，并導致肝臟和白色脂肪組織中不同的炎癥反應，但會促進肝臟中FGF21表達[9]。

1.3 FGF21與炎癥反應近年研究發現，FGF21與諸多炎癥反應性疾病的發展密切相關，如胰腺炎、類風濕性關節炎、非酒精性脂肪性肝炎，其都能在病程中起到減輕炎癥反應的作用。Singhal等[10]研究發現高脂肪飲食導致肥胖的小鼠，缺乏FGF21會出現明顯的胰島增生和導管周圍淋巴細胞炎癥。炎癥水平升高與諸如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、干擾素-γ(interferon-γ，IFN-γ)和白細胞介素-1β(interleukin 1β，IL-1β)等細胞因子的表達升高有關。FGF21可以限制胰島增生，也可以預防胰腺炎癥。FGF21通過抑制核因子-κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)/核因子-κB抑制蛋白(inhibitor of NF-κB，IκBα)信號通路顯示出與阿達木單抗等效的作用[11]。FGF21的長效類似物可以增強肝臟中的脂肪酸活化和線粒體氧化。巨噬細胞是FGF21抗炎作用的靶標，FGF21主要通過增強核因子E2相關因子2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2)介導的抗氧化能力和抑制NF-κB信號傳導途徑發揮抗炎作用[12]。使用FGF21長效類似物后，小鼠肝臟炎癥明顯減輕，這與輔助性T細胞17(helper T cell 17，Th17)IL-17A表達的抑制有關。此外，這種FGF21的長效類似物依賴于脂聯素(adiponectin，APN)來發揮其對Th17細胞分化和IL-17A表達的抑制作用[13]。

2 FGF21在DR中的研究進展

DR目前困擾著全世界約9300萬人，其中2800萬人患有威脅視力的增生性視網膜病變[14]。研究表明，1型糖尿病患者血清中FGF21水平低于健康對照組[15-16]。在鏈脲佐菌素(streptozocin，STZ)誘導的1型糖尿病小鼠中，FGF21類似物可降低血糖水平，并改善棕色脂肪組織中的葡萄糖攝取[17]。FGF21可防止1型糖尿病小鼠的腎脂質蓄積并減輕其腎功能障礙[18]。在2型糖尿病患者中，視網膜病變患者的血清FGF21水平高于沒有視網膜病變的患者[19-20]。在患有2型糖尿病的猴子和肥胖嚙齒類動物中，FGF21的治療可減輕體質量并改善血脂狀況(降低甘油三酯，增加高密度脂蛋白膽固醇水平)[21-23]。FGF21血清濃度的升高與DR的嚴重程度有關，提示FGF21可能在DR的發病過程及程度中產生影響[19]。有研究顯示，較低和較高的血清FGF21水平與DR之間呈U型關系，表明血清FGF21水平過低本身可能與DR有關，血清FGF21水平相對升高也可能是代償性增加[24]。

2.1 FGF21是視網膜脂質和葡萄糖代謝關鍵的調節劑FGF21通過分解代謝脂肪組織中的脂蛋白以降低血漿甘油三酯并維持脂肪細胞磷脂穩態，FGF21還可增加對氨基酸饑餓的脂質利用。FGF21通過調節過氧化物酶體增殖劑激活受體(peroxisome proliferators-activated receptors，PPAR)和過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1(peroxisome proliferator-activated receptorγcoactivator-1，PGC-1)的活性發揮功能。FGF21對于PPARα激動劑改善肥胖小鼠的代謝紊亂至關重要[25]。X-box結合蛋白1(X-box binding protein1，XBP1s)的活性剪接變體在脂肪形成過程中會增強PPARγ表達，XBP1s增強了FGF21的表達，進而提高了PPARγ活性，葡萄糖轉運蛋白向細胞表面及脂肪細胞轉運以提高葡萄糖攝取率[26]。在饑餓期間，FGF21還誘導PGC-1調節葡萄糖和脂肪酸代謝，PGC-1是PPARγ的轉錄共激活因子[27]。

2.2 FGF21通過APN抑制病理性視網膜新生血管的生長FGF21可促進血液循環中APN的表達，且呈劑量依賴性[21，28]。Fu等[29]發現APN可抑制小鼠視網膜和脈絡膜新生血管形成。而使用長效FGF21類似物可增加小鼠視網膜APN濃度，表明FGF21是對代謝功能有重要影響的介體[30-31]。為了確定APN是否介導了FGF21對視網膜新血管形成的保護作用，對APN基因敲除小鼠進行氧誘導性視網膜病變的情況下，對比使用和不使用長效FGF21類似物小鼠的視網膜脈管系統，發現APN缺乏會加劇視網膜新生血管形成，且完全消除了長效FGF21類似物減少缺氧性視網膜新生血管形成的有益作用。此外，APN可通過降低TNF-α的水平抑制視網膜新生血管形成[32]。總之，FGF21是通過靶向調節APN進而降低TNF-α來抑制病理性視網膜新生血管的生長，這是缺氧引起的視網膜病變的關鍵危險因素[33]。

2.3 FGF21通過保護感光細胞功能預防早期DR高血糖會誘發氧化應激，這是導致DR的關鍵因素[34]。感光細胞是人體中代謝最活躍的細胞，非常容易發生代謝紊亂和氧化應激[35]。Fu等[36]研究發現，在胰島素缺乏型糖尿病小鼠中使用FGF21可以逆轉糖尿病引起的視網膜神經元缺陷，改善感光器功能和形態，并減少由感光細胞引起的炎癥。另有研究發現，FGF21通過上調DR視網膜中Nrf2蛋白的表達水平并減少IL-1β的產生，進而保護感光細胞免受氧化應激的影響，Nrf2有調節氧化應激和炎癥反應的作用[37]，IL-1β是引起視網膜神經血管損傷的致炎因子[38]。研究表明，感光細胞可以釋放刺激周圍細胞的炎性產物[39]，并且引發糖尿病模型小鼠視網膜血管通透性的改變[40]，同時長效FGF21在體內和體外模型中抑制視網膜血管滲漏的作用也已經得到驗證[41]。視網膜組織對代謝非常敏感，感光細胞又是人體細胞中線粒體數量最多的細胞，視網膜上所有細胞中，感光細胞對糖尿病所引起的視網膜氧化應激和炎癥的反應最大。在患有增生性視網膜病變并隨后發展為色素性視網膜炎的糖尿病患者中，視網膜新生血管形成緩慢。因此，增強感光細胞中抗氧化劑的使用可以預防DR中神經血管的損傷，但這在某種程度上與APN-TNF-α途徑無關[36]。

3展望

FGF21不僅在DR中起重要作用，在糖尿病其他并發癥中也具有意義，如FGF21治療糖尿病足潰瘍也已應用于臨床[42]。FGF21作為組織中精細調節生長因子已經得到了進一步的發展和檢測，將其在體內調節至正常水平可能成為一種預防和治療DR的方法。